Болезнь Уиппла: симптомы, диагностика и лечение. Симптомы и лечение болезни уиппла Болезнь уиппла национальные рекомендации

Болезнь Уиппла

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия) - весьма редкое инфекционное заболевание, при котором происходит блокада лимфатических сосудов тонкой кишки мукополисахаридными комплексами бактериального происхождения.

К этиологическим агентам болезни Уиппла (БУ) относят Tropheruma whippelii. Описано около 300 случаев БУ, преимущественно у взрослых. ^ Клиническая картина. В начале заболевания преобладают внекишечные проявления болезни: полиартрапгии, артриты, боли в животе, бронхит, субфебрильная температура. Симптомы могут сохраняться годами, в последующем появляются признаки нарушения кишечного всасывания: учащенный, обильный, водянистый стул, иногда с примесью крови. Из других жалоб характерны схваткообразные боли в эпигастрии, вздутие живота, тошнота, рвота, чередование поносов с запорами. Из внекишечных жалоб могут отмечаться полиаденопатия, узловатая эритема. В дальнейшем прогрессируют системные поражения (панкардит, полисерозит, спленомегалия), неврологическая симптоматика (атаксия, нистагм, тремор, деменция), развивается кахексия.

Диагностика. Решающим в диагностике БУ является гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки, позволяющее выявить деформированные булавовидные ворсины из-за большого количества лимфы и выраженную инфильтрацию собственного слоя слизистой оболочки макрофагами - полигональными клетками с зернистой цитоплазмой.

Лечение. Показаны антибактериальная терапия (доксициклин, клиндомицин, тетрациклин, бисептол) длительно (6-12 мес), заместительная терапия (витамины, электролиты, минералы) при выраженном нарушении кишечного всасывания: полноценное питание с назначением высококалорийной, богатой белком и витаминами диеты.

Иммунодефицитные состояния

Синдром хронической диареи вследствие нарушенного кишечного всасывания может быть одним из первых и даже ведущим клиническим проявлением при различных формах иммунологической недостаточности. Основные варианты иммунодефицитных состояний (ИДС), которые могут протекать с рецидивирующими или хроническими диареями, представлены в таблице 2.

Иммунологическое обследование для исключения ИДС следует проводить, если:

В семье есть больные с установленным ИДС;

Ребенок страдает хроническими или часто рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов и бронхолегочной системы, а также кожи и слизистых оболочек (абсцессы, панариции, фурункулез, периодонтиты, кандидоз);

Ребенок плохо прибавляет в весе;

У ребенка диагностируются инфекции, вызванные маловирулентной или оппортунистической флорой;

Ребенок страдает аутоиммунными или аллергическими заболеваниями.

Лечение диареи при ИДС симптоматическое; при установленном дефекте по возможности проводится заместительная терапия. При комбинированных ИДС показана пересадка костного мозга.

Таблица 2. Иммунодефицитные состояния, которые могут быть причиной хронической диареи
Поврежденное звено иммунитета	Нозология
В-клеточные ИДС	Х-сцепленная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, селективный дефицит IgA, IgM
Т-клеточные ИДС	Врожденная аплазия тимуса (синдром Ди Джорджа), хронический кожно-слизистый кандидоз, СПИД
Комбинированные ИДС	Агаммаглобулинемия швейцарского типа, атаксия-телеангиэктазия, дефицит аденозиндезаминазы
ИДС с недостаточностью фагоцитоза	Хроническая грануляционная болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или - миелопероксидазы лейкоцитов, синдром Чедиака-Хигаси
Дефекты системы комплемента	Врожденный ангионевротический отек
Иммунопролиферативные заболевания	Болезнь тяжелых цепей

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и эндокринные заболевания

К этой группе заболеваний относят новообразования, исходящие из эндокринных клеток пищеварительной системы, способных продуцировать биологически активные вещества (гормоны, пептиды, амины).

В настоящее время выделено более 20 различных эндокринных клеток, локализующихся в слизистой оболочке кишечника и в поджелудочной железе.

Характеристика и диагностические критерии основных нейроэндокринных опухолей представлены в таблице 3. К числу эндокринных нарушений, протекающих с хронической диареей, относятся тиреотоксикоз, сахарный диабет, недостаточность надпочечников, гипопаратиреоз, аутоиммунный полигландуллярный синдром I типа. Высвобождающиеся из опухолевой ткани при медуллярном раке щитовидной железы биологически активные вещества также способны усиливать секрецию в кишечнике и вызывать длительную диарею.

Лечение. В лечении нейроэндокринных опухолей в последние годы стал широко использоваться синтетический аналог соматостатина - сандостатин. При различных опухолях приме-

Таблица 3. Характеристика основных нейроэндокринных опухолей жалудочно-кишечного тракта
Опухоль	Первичный гормональный эффект	Клинические симптомы	Диагностика
Гастринома	Гиперсекреция соляной кислоты в желудке	Множественные пептические язвы, боль в животе, повторные желудочные кровотечения, диарея
Соматостатинома	Ингибирование секреции инсулина, гастрина, серотонина, панкреатического полипептида	Сахарный диабет, диарея, стеаторея, камни желчных протоков, агастринемия, дистрофия	Высокий уровень соматостатина и низкий гастрина, выявленные радиоиммунным методом
Глюкагонома	Гликогенолиз, липолиз	Сахарный диабет, диарея, буллезные высыпания на коже, венозный тромбоз, анемия, дистрофия	Сцинтиграфия с применением аналога соматостатина, меченного радионуклидом
Вилома	Массивная секреция жидкости и электролитов в тонкой кишке	Тяжелая водная диарея, покраснение лица, гиперкалиемия, гипохлоргидрия, эксикоз, кахексия	Высокий уровень вазоактивного интестинального полипептида (от 200 пг/мл}, выявленный радиоиммунным методом
Инсулинома	Гипогликемия, гипер, инсулинемия	Приступы голода, спутанность сознания, судороги	Снижение уровня глюкозы крови в 2-3 раза и повышение инсулина
Карциноид	Гиперпродукция серотонина, усиление моторики кишечника	Внезапное диффузное или пятнистое покраснение кожи лица, груди и плеч, ощущение жара в коже верхней половины тела, диарея, бронхоспазм	Высокий уровень серотонина в крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче

нение этого препарата позволяет достичь положительного эффекта: замедлить прогрессирование или даже уменьшить размеры опухоли, в той или иной степени восстановить нарушенный метаболизм. При злокачественном характере опухоли проведение терапии сандостатином целесообразно сочетать с интерферон- или химиотерапией. В случае локального расположения опухоли показано радикальное хирургическое лечение.

Редкие формы мальабсорбции

Под термином «мальабсорбция» понимаются синдромы нутритивной недостаточности, возникающие при нарушении полостного, пристеночного, мембранного пищеварения и транспортных механизмов тонкой кишки. Следует различать первичные и вторичные формы нарушенного кишечного всасывания, имеющие разнообразные клинические проявления (рис.). Часто, но далеко не всегда синдром мальабсорбции сопровождается длительной диареей.

Экссудативная энтеропатия

Экссудативная знтеропатия - синдром, при котором происходит нарушение обмена белка из-за повышенного выделения плазменных белков через кишечную стенку в просвет кишки

Рис. Клинические проявления синдрома мальабсорбции.

и потери их с калом. В норме плазменный белок, попадающий в просвет кишки, гидролизуется до аминокислот, которые в последующем реабсорбируются.

Различают первичную и вторичную экссудативную энтеропатию (ЭЭ). Первичная ЭЭ - очень редкое заболевание - обусловлено врожденной лимфангиоэктазией кишечника. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако возможен и доминантный тип наследования с различной экспрессивностью патологического гена. Вторичная ЭЭ может развиться на фоне различных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, синдром Золлингера-Эллисона, нарушения проходимости главного лимфатического протока, НЯК, БК, болезнь Гиршпрунга, цирроз печени, а также при нефротическом синдроме, недостаточности кровообращения, иммунодефицитах, онкологических заболеваниях и пр.

Клиническая картина. Первичная ЭЭ (лимфангиоэктазия) развивается постепенно, и на ранних стадиях потери белка с фекалиями компенсируются его повышенным синтезом в печени. В клинической картине преобладает отечный синдром в связи с гипопротеинемией. Отеки обычно больше выражены на нижних конечностях, могут быть асимметричными. Часто

Таблица 4. Основные причины и клинические особенности редких форм мальабсорбции

Мальабсорбция	Тип наследования, причина болезни	Манифестация болезни	Клинико-лабораторные особенности
Глюкозы, галактозы	А-P тип* дефект активного транспорта в энтероцитах	В первые дни жизни	Частый (до 20 раз), кислый, водянистый стул, жажда, метеоризм, фебрилитет, дегидратация, гипотрофия, гипогликемия, глюкозурия
Фруктозы	Дефицит фруктоза-1 фосфатальдолазы	При введении в рацион фруктов соков	Коликообразные боли в животе, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, гепатомегалия, гипогликемия, метаболический ацидоз, гиперлактатемия, фруктозурия
Жиров (абеталипо- протеинемия)	А-P тип, дефицит апопротеина В - транспортная система липидов	На первом году жизни	Анорексия, диарея, стеаторея, боли в животе, затем неврологическая симптоматика (тремор, снижение рефлексов, дизартрия, атаксия}, пигментная ретинопатия, дегенерация сетчатки
Жиров (семейная гипобеталипо-протеинемия)	А-Д тип, не образуются триглицериды в организме	Клинически похожа на абеталипопротеинемию, но течение более благоприятное, без поражения нервной системы и глаз, В плазме - низкая концентрация триглицеридов
Витаминов(кобаламина - В12)	А-Р тип, нарушается адсорбция кобаламина	В1-5 лет	Поносы чередуются с запорами, задержка психомоторного и физического развития, глоссит, стоматит, позднее - спастичность, атаксия
Витаминов (фолиевая кислота)	А-P тип, нарушается синтез пуринов, образование ДНК	В первые месяцы жизни	Задержка психомоторного развития, диарея, стоматит, судороги, мегалобластная анемия
Минеральных веществ (цинка – энтеропатический акродерматит}	А-P тип, изменяется функция более 200 цинксодержащих энзимов	При переходе на искусственное вскармливание	Задержка развития, анорексия, водянистая диарея, сыпь вокруг рта и носа, за ушами, гиперкератоз, алопеция, деформация ногтей, блефарит, конъюнктивит, рецидивирующие инфекции
Минеральных веществ (медь - болезнь Менкеса)	Рецессивный Х- сцепленный тип	С рождения	Часто недоношенность, задержка развития, мышечная дистония, судороги, внешний вид (микрогнатия, раздутые щеки, дистрофия и ломкость волос, остеопороз, спонтанные переломы)
Электролитов (хлоридная диарея)	А-Р тип, нарушается обратный транспорт иона хлора из кишки	С рождения	Недоношенность, увеличение живота, парез кишечника. Водянистая диарея, водно-электролитные нарушения, метаболический алкалоз, остеопороз
Желчных кислот	Врожденный дефект активного транспорта	На 1-м году жизни	Дефицит массы тела, многолетняя водянистая диарея, стеаторея, снижение уровня желчных кислот в крови и моче, оксалурия

" Аутосомно-рецессивный тип наследования

возникают полостные отеки: гидроперикард, асцит, гидроторакс. Значительные потери кальция через желудочно-кишечный тракт приводят к гипокальциемии, тетаническим судорогам; развивается также гипокалиемия, проявляющаяся мышечной гипотонией, слабостью, утомляемостью. Нарушение обмена витаминов (фолиевая кислота, В2, В,) сопровождается изменениями со стороны кожи и слизистых оболочек (дерматит, глоссит, стоматит). Кишечный синдром, который у больных с ЭЭ бывает выражен в разной степени, проявляется упорными поносами, полифекалией, вздутием живота, стеатореей. Болезнь имеет хроническое течение и неблагоприятный прогноз.

Диагностика. Диагностика, помимо клинических данных, основывается на:

Данных эндоскопического исследования (гипертрофия слизистой оболочки с многочисленными выбухающими лимфатическими фоликулами);

Результатах биопсии слизистой оболочки тонкой кишки - дилатация лимфатических сосудов;

Данных контрастной лимфографии.

Лечение. Специфического лечения не существует. Несколько облегчает течение болезни лечебное питание с введением повышенного количества белка и ограничением жиров, особенно животного происхождения. Для лучшего всасывания липидов предпочтительнее использование смесей на основе среднецепочечных триглицеридов. Коррекция нарушений белкового обмена осуществляется с помощью гидролизатных смесей и парентерального питания. Назначение глюкокортикоидов (преднизолон в дозе 1,5-2,0 мг/кг в сутки длительно) позволяет в ряде случаев стабилизировать процесс и добиться улучшения состояния больного. Проводится посиндромная коррекция дефицитных состояний.

Дифференциальный диагноз заболеваний, сопровождающихся синдромом диспепсии
Критерии дифференциального диагноза	Простая диспепсия	Парентеральная диспепсия	Дизентерия
Эпиданамнез	Контакта с инфекционными больными нет	Может быть контакт с больными вирусными и другими заболеваниями (реже желудочно-кишечными)	Может быть контакт с больными желудочно-кишечными заболеваниями
Погрешности в диете	Имеются	Нет	Нет
Возраст	В основном дети до 6 мес, реже до 1-1,5 лег	Тоже	Реже до 6 мес, с возрастом частота заболеваний увеличивается
Характер и кратность стула	5-6 раз (на 2-3 раза чаще, чем по возрасту). Жидкий, зеленый, с белыми комочками, с зеленоватой, прозрачной, стекловидной слизью. Чаще с кислым, реже с гнилостным запахом	Такой же как при простой диспепсии	Частый, скудный, жидкий или кашицеобразный, с изолированной мутной слизью, с гноем и прожилками крови. Дефекация болезненна. Могут бьпь тенезмы или их эквиваленты
Рвота	В первые дни заболевания 1-3 раза после еды	То же	В первые 2 дня 2-3 раза. При токсических формах - частая
Температура тела	Нормальная, редко повышается до 37,2-37,5°С	Как правило, высокая	Нормальная, субфебрильная, может бьпь высокой в течение 1-3 дней
Симптомы токсикоза	Нет	Есть	Могут бьпь (чаще нейротоксикоз)
Симптомы зксикоза	Возможны небольшая жажда, сухость кожи	В тяжелых случаях	Могут бьпь
Состояние органов брюшной полости	Вздутие живота, колики. Небольшая болезненность по всему животу	Тоже	Живот втянут, при пальпации - дефанс и болезненность в левой подвздошной области, где определяется урчащая спазмированная сигмовидная кишка. Могут бьпь зияние ануса, выпадение прямой кишки
Копрограмма	Слизь (+,++), лейкоциты -1-2 в поле зрения. Нейтральный жир (+,++), жирные кислоты (+,++), мыла (+,++). Перевариваемая клетчатка (+,++) крахмал вне-и внутриклеточно	Тоже	Слизь (+,++++),
Бактериологическое исследование кала	Отрицательное	Тоже	Высев возбудителей дизентерии
Серологические и другие исследования	Отрицательное	То же	Реакция Видаля с дизентерийной группой, положительная в динамике болезни

* Особенно информативно исследование биоптата кишки у ребенка, находящегося на длительной безглиадиновой диете, с последующей повторной щенную пищу, может сопротивляться в дальнейшем ограничению диеты.

Кишечная коли-инфекция	Сальмонеллез	Стафилококковая диарея	Вирусная диарея
Тоже	Тоже	То же, могут быть гнойные инфекции у ребенка или окружающих	Контакт с больными вирусными заболеваниями
Нет	Нет	Нет	Нет
Дети с первых месяцев жизни до 2,5-3 лет	Любой, но чаще более старшие дети	Любой, но чаще дети до 1 года	Тоже
Жидкий, впитывается в пеленку, водянистый с малым количеством каловых масс, равномерно перемешанных со слизью, ярко-желтый, от 5 до 20 и более раз в сутки. Дефекация безболезненна	Обильный, пенистый, брызжущий, зловонный, зеленый, напоминает болотную тину или лягушачью икру (симптомы гастроэнтерита преобладают). Дефекация безболезненна	Чаще энтеритический, жидкий, равномерно перемешан со слизью, некоторые порции ярко-оранжевого цвета. Запах сырости. Если процесс распространился на толстый кишечник - колитический стул

Ранее неизвестная болезнь описана американским врачом патологоанатомом Д. Уипплом в 1907 г. Находки оказались настолько редкими, что только к 1988 г. накопили данные о 1000 пациентах.

Болезнь Уиппла 100 лет назад диагностировалась только при секционном исследовании. И сейчас остаются сложности, связанные с разнообразной симптоматикой и течением. Чаще патология сопровождается кишечной диспепсией, поносами, значительной потерей веса, анемией.

До настоящего времени выявить причину заболевания не удалось. Первый автор исследований предложил название «интестинальная липодистрофия», поскольку во всех случаях обнаруживали типичную гистологическую картину: увеличенные лимфоузлы кишечника, отложение жиров, воспалительный процесс в серозных оболочках внутренних органов.

Современные ученые установили связь с изменением клеточного иммунитета. Имеется факт, что к болезни Уиппла склонны белокожие люди в возрасте 30–60 лет, но описаны случаи заболевания трехлетних детей. Некоторые авторы считают, что мужчины болеют чаще.

Что известно о причинах болезни?

Изучение единичных случаев болезни позволило сделать вывод об основной роли инфекции. Вероятно, происходит заражение бактерией, близкой по типу к актиномицетам (назвали Tropheryma whippelii).

Первоначальное предположение строилось на основании находок в биоптатах лимфоузлов макрофагов с остатками бактерий. Затем подтверждение получено с помощью полимеразной цепной реакции. Удалось выделить и культивировать бактерию на среде из клеток-фагоцитов человека.

Tropheryma whippelii покрыта тремя слоями оболочки, содержит единственную хромосому, может образовывать патогенные и непатогенные штаммы

Каким образом микроорганизм попадает к человеку неясно. Передачи близким контактам не происходит. Поэтому возникло подозрение, что для заражения нужны дополнительные факторы. Единого мнения об участии клеточного иммунитета в болезни Уиппла нет, проблему продолжают изучать. Исследователи обращают внимание на изменение в соотношении типов Т-лимфоцитов, неясную потерю способности макрофагов кишечника уничтожать бактерии.

На соучастии аутоиммунного механизма указывает на связь заболевания с антигеном гистосовместимости HLA B27.

Что показывает гистология?

Гистологическое исследование позволяет установить характерное повреждение слизистой оболочки кишечника в собственном слое. Оно заключается в укорочении и утолщении ворсинок в тонкой кишке, изменении их формы, инфильтрации слизистой оболочки макрофагами крупных размеров.

В цитоплазме макрофагов при болезни обнаружено значительное количество гранул из гликопротеинов, имеющих родство к определенной окраске (названы PAS-пoзитивными). Вид клеток описывают как «пенистый». Этот признак считается главным (патогномоничным) в диагностике.

Другие клеточные элементы кишечника по виду неизменены, но значительно уменьшены в количестве, поскольку их замещают макрофаги. Стенка кишки наполнена широкими капиллярами и лимфатическими протоками с жировыми включениями.

С внешней стороны клеток также наблюдаются скопления жиров. Поверхностный слой эпителия кишечника может иметь участки с неспецифическими изменениями, но практически не поражается.

Электронная микроскопия позволила выявить при болезни Уиппла в собственном слое кишечника бациллоподобные тела. Они наиболее сконцентрированы в зонах вокруг сосудов. Также их находят в макрофагах, редко - в лейкоцитах, плазматических и эндотелиальных клетках.

Механизм развития

О системном характере патологии говорит выявление пенистых макрофагов не только в кишечнике, но и в печени, головном мозге, легочной ткани, лимфоузлах, сердце, надпочечниках, суставах. Видимо, при болезни происходит распространение инфекции по организму.

Путь внедрения возбудителя остается неясным. Учитывая максимальные изменения в кишечнике, можно предположить, что здесь начинается специфическая реакция. После инфильтрации собственного слоя затрудняется всасывание необходимых веществ через энтероциты. Кровеносные капилляры и лимфатические пути находятся в сдавленном состоянии.

Значительно увеличиваются лимфоузлы мезентериальной зоны (брыжейки), реже поражается группа в воротах печени, в забрюшинном слое. Тонкая кишка уплотняется, складки отекают, на оболочке выступают желтые узелковые высыпания. Возможно вовлечение толстого кишечника с развитием аналогичных изменений.

Однако замечено, что макрофаги с включениями в слизистой толстого кишечника обнаруживают в прямой и ободочной кишке не только при болезни Уиппла, но и у здоровых людей, при меланозе и гистиоцитозе. Воспаление листков брюшины (перитонит) - одна из тяжелых форм ответной реакции на инфицирование.

Боли носят спастический характер, в нетипичных случаях возникает запор

Симптомы болезни Уиппла

В течение болезни различают 3 стадии, имеющие свои признаки. I - начинается с внекишечной симптоматики, в 65% случаев первыми появляются непостоянные боли в мелких и крупных суставах. При этом признаков воспаления (опухоли, покраснения) нет.

Полиартрит носит мигрирующий характер, боли возникают то в одних, то в других суставах. В отличие от ревматоидного артрита нет стойкой деформации. Одновременно у пациента повышается температура, возможен затяжной трахеобронхит с кашлем. Болезнь Уиппла в этой форме протекает от трех до восьми лет.

II (развернутая) - стадия выраженного поражения кишечника. Для нее типичны:

Диарея носит хронический мучительный характер, стул обильный до 10 раз в сутки, каловые массы содержат много жира, возможны кровотечения с типичной «меленой» (черный жидкий кал). Живот вздут.
Кровотечения связаны со сниженной свертываемостью крови, вызванной потерей витамина К, прекращением его всасывания из пищи.
Пациенты жалуются на постоянные боли вокруг пупка, чувство распирания в животе, они уменьшаются после отхождения газов и стула. С острым приступом больного доставляют в хирургическое отделение. При осмотре врач обращается внимание на увеличенные лимфоузлы на периферии и в брыжейке кишечника. Их удается пропальпировать в животе. Узлы безболезненны, подвижны, не спаяны с кожей.
Постепенно нарастают признаки белковой недостаточности, гиповитаминоза: снижается аппетит, пациент сильно худеет, возникает слабость и атрофия мышц, появляются отеки на ногах, непереносимость молока. Из-за нарушенного всасывания необходимых веществ страдают все виды метаболизма.

III (стадия системных проявлений болезни) - характеризуется развитием внекишечных проявлений. Их можно разделить в зависимости от конкретного поражения органов. К признакам надпочечниковой недостаточности относятся: гипотензия, отказ от пищи (анорексия), появление пигментации кожи на лице, шее, кистях, тошнота, рвота. В анализах крови при этом выявляют гипогликемию, снижение уровня натрия.

Признаки поражения кожи: возможно развитие эритематозных высыпаний в виде узелков. Офтальмологические симптомы: воспаление глазных оболочек (увеит, кератит, ретинит). Нарушение деятельности сердца и сосудов проявляется: фиброзным эндокардитом, перикардитом, миокардитом, полисерозитом. Коронариит дает типичную картину стенокардии.

Поражается периферическая и центральная нервная система. У больных возникает потеря зрения, слуха, парез лицевого нерва с характерной асимметрией лица, нарушение чувствительности, подвижности, болевые ощущения в руках и ногах по типу полинейропатии.

Диагностика

Клинически болезнь Уиппла можно подозревать у пациента с болями в суставах и диареей. Это особенно важно, если человек быстро худеет, сохраняется температура неясного происхождения, пальпируются увеличенные лимфоузлы, тип поражения суставов установить не удается.

Проверка показывает в крови пациента при суставных болях отрицательный или слабо положительный тест на ревматоидный фактор и нормальную концентрацию мочевой кислоты

Лабораторные признаки болезни

Лабораторным путем удается подтвердить косвенные признаки поражения внутренних органов.

В общем анализе крови наблюдается: гипохромная анемия, лейкоцитоз, высокая СОЭ, повышенный уровень тромбоцитов и эозинофилов.
В анализе мочи: возможна умеренная протеинурия.
Копрология показывает: массивное выделение кала, значительное количество жиров (стеаторея), наличие непереваренных мышечных волокон, возможна положительная реакция Грегерсена на скрытую кровь.

Биохимические тесты подтверждают нарушение всех видов метаболизма: значительно снижено количество общего белка за счет фракции альбуминов, повышаются трансаминазы, билирубин, падает концентрация в крови железа, кальция, натрия, калия. Определяется падение уровня глюкозы (гипогликемия), протромбина.

При тяжелом состоянии больного в крови определяют содержание гормонов. Характерно снижение уровня кортизола, половых гормонов, тироксина, трийодтиронина.

Что выявляют с помощью инструментальных методов?

Ультразвуковое исследование при болезни Уиппла мало информативно, поскольку оно нацелено на выявление изменений в плотных тканях. Помогает обнаружить увеличенные группы лимфоузлов кишечника в брюшной полости (мезентериальных, забрюшинных, околопеченочных).

Рентгенологическим способом проверяют тонкий кишечник с помощью приема пациентом бариевой взвеси. Тонкий кишечник выглядит расширенным, контуры образуют крупнозубчатый рисунок, иногда увеличенные лимфоузлы дают картину дефекта наполнения.

Складки на слизистой оболочке утолщены и расширены инфильтрацией. Снижена эластичность. На увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов указывает расширенный дуоденальный изгиб.

Лимфография - метод связан с введением контрастного вещества в общий лимфатический проток с последующим контролем рентгеновскими снимками. Позволяет обнаружить явления воспаления, застоя в лимфатических протоках. На фиброэзофагогастродуоденоскопии можно выявить сопутствующий гастрит.

Метод исследования биоптата

Биопсия участка слизистой оболочки тонкой кишки - пока единственный способ уточнить диагноз болезни Уиппла и провести дифференциальную диагностику с другими похожими поражениями.

Забор материала проводится при осмотре эндоскопом двенадцатиперстной кишки. Считается, что эта зона содержит максимум гистологических доказательств уже в начальной стадии заболевания.

Макрофаги при болезни Уиппла обнаруживаются при биопсии не только в кишечнике, но и в других органах (селезенка, печень), лимфоузлы

Наиболее ценными являются следующие признаки:

выявление «пенистых» макрофагов в собственном слое слизистой оболочки;
подтверждение наличия в макрофагах PAS-позитивных гранул с помощью окраски бриллиантовым фуксином;
обнаружение в ходе электронной микроскопии «телец Уиппла», палочкообразных образований внутри макрофагов и во внеклеточном пространстве;
накопление жировых включений в слизистой оболочке, лимфатических узлах;
расширение просвета и застой в лимфатических сосудах.

С какими заболеваниями проводится дифференциальная диагностика?

Такие мало специфические симптомы, как потеря веса, диарея, слабость, увеличение лимфоузлов вызывает необходимость дифференциальной диагностики болезни Уиппла со следующими заболеваниями:

лимфоаденопатиями разной этиологии;
раковой опухолью;
болезнью Крона;
синдромом Золлингера-Эллисона;
хроническим энтероколитом;
спру;
болезнью Аддисона.

Лечение

Пациент с нарушенным всасыванием питательных веществ из кишечника нуждается в диетическом питании. Для коррекции диета должна содержать животные белки до 150 г/сут, но ограниченное количество жиров (30 г/сут.). Больному назначаются специальные смеси из питательных компонентов для еды и дополнительно внутривенно вводят раствор Альбумина, аминокислот.

Поддержка пищеварения нуждается в применении ферментных препаратов с липазой - Пангрола, Мезима. В лечении болезни Уиппла применяются антибактериальные средства.

Главную задачу по уничтожению инфекционного возбудителя выполняют антибиотики. Важно использовать лекарственные препараты, обладающие способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер, для терапии клеток головного мозга.

Используются антибиотики: Тетрациклин, Доксициклин, Тайгециклин, Метациклин, производные пенициллина, Ампициллин, Стрептомицин, препараты цефалоспоринового ряда. При поражении головного мозга применяют Рифампицин и Хлорамфеникол.

Наиболее эффективны комбинации антибиотиков с триметоприм-сульфаметоксазолом (аналоги Бисептол, Ко-тримоксазол)

Лечение проводят длительно от 2 до 5 месяцев. Антибиотики меняют, чтобы не вызвать привыкания. Затем 9 месяцев пациенту предлагается интермиттирующая терапия (3 дня принимать препараты, 4 дня перерыв и повтор). Ко-тримоксазол назначается на 1–2 года в качестве поддерживающего лечения.

Все препараты вводятся внутривенно и внутримышечно, учитывая нарушенную всасывающую способность кишечника. При болях в животе показаны спазмолитики, они также способны замедлить кишечную перистальтику. С целью снижения поступления в кишечник воды и электролитов назначают Имодиум, Лоперамид.

Для выведения шлаковых веществ применяются энтеросорбенты и препараты висмута. Устранить иммунные нарушения при болезни помогают курсы кортикостероидов. Пациентам необходима симптоматическая терапия: витамины (группы В, С, К), препараты железа, коррекция электролитного баланса.

Критерии эффективности

Без необходимой терапии болезнь Уиппла быстро прогрессирует, итог - летальный исход. Применение антибактериальных средств позволяет через месяц добиться устранения болей в суставах, лихорадки. Восстановление нарушений кишечника происходит медленно.

Результативность терапии оценивают не только по клиническим наблюдениям, но и с помощью повторных исследований биоптата слизистой оболочки кишки. Основной признак эффективности - исчезновение макрофагов.

Обычно повторную биопсию проводят спустя годичный срок лечения

Некоторые ученые против повторной биопсии. Они аргументируют свое мнение возможностью присутствия макрофагов в течении нескольких лет.

Под влиянием лечения восстанавливается структура ворсинок слизистой оболочки кишечника, из межклеточного пространства исчезают бациллы. В некоторых случаях остаются очаги макрофагов с расширенными сосудами и скоплениями жировых включений.

О полном выздоровлении и победе над болезнью пока речи не идет. Рецидивы могут возникнуть спустя многие годы. Врачи считают, что пациенты с подозрением на болезнь Уиппла должны направляться для лечения и обследования в специализированные центры. Это позволяет быстрее поставить диагноз и добиться максимально возможных результатов терапии.

Болезнь Уиппла (липогранулематоз брыжейки или интестинальная липодистрофия) – редко встречающееся системное заболевание инфекционной природы, при котором наблюдаются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Возбудитель заболевания поражает в первую очередь тонкий кишечник, затрагивая также мезентериальные лимфатические узлы и синовиальные оболочки суставов. По мере развития заболевания в патологический процесс вовлекаются и другие органы.

МКБ-10	K90.8
МКБ-9	040.2
MedlinePlus	000209
DiseasesDB	14124
eMedicine	article/183350 article/1166639
MeSH	D008061

Общие сведения

Впервые данное заболевание описал в 1907 году американский патологоанатом Джордж Уиппл. К клиническим проявлениям заболевания относилась тяжелая диарея, стеаторея, резкое похудение и анемия, а при вскрытии Уиппл обнаружил значительно увеличенные мезентериальные лимфатические узлы и полисерозит (воспаление серозных оболочек).

Поскольку гистологическое исследование кишечника и лимфатических узлов выявило диффузное накопление липидов и наличие множества палочковидных микроорганизмов при окраске по Левадити, Уиппл предположил две причины заболевания. По мнению Уиппла, заболевание могло быть вызвано:

нарушением метаболизма липидов, поэтому болезнь стали называть интестинальной липодистрофией;
неустановленной инфекцией.

Сам Джордж Уиппл к исследованию этого заболевания не возвращался, а следующее исследование на данную тему появилось лишь спустя 23 года.

В 1949 г. при исследовании биоптатов мезентериальных лимфатических узлов и тонкого кишечника выявили PAS — позитивные макрофаги, в которых присутствовали включения, напоминающие продукты распада бактерий.

Выделить истинного возбудителя болезни удалось при помощи ПЦР только в 1991 г. (R.Wilson). К тем же результатам пришли и D.Realman и соавторы в 1992 г.

В честь Джорджа Уипла выделенный возбудитель болезни был назван Tropheryma whipplii.

Заболевание встречается редко — к 1988 г. были зафиксированы данные о 1000 случаях заболевания.

Болезнь Уиппла поражает преимущественно мужчин (30: 1) европеоидной расы, а возраст большинства больных составляет 40–50 лет.

Заболевание обычно выявляется у людей, которые контактируют с землей и животными.

Формы

В зависимости от периода заболевания, выделяют:

I стадию, при которой наблюдаются внекишечные проявления (температура повышается в большинстве случаев до 37,5-38,5° С, поражаются суставы и лимфатические узлы);
II стадию, при которой проявляется выраженная дисфункция кишечника (нарушается пищеварение, начинается дефицит витаминов и быстро снижается масса тела);
III стадию, которая сопровождается поражением нервной и сердечно-сосудистой системы и явлениями полисерозита.

Причины развития

В настоящее время установлено, что болезнь Уиппла носит инфекционный характер, а его наиболее вероятным возбудителем считается малоизученная бактерия Tropheryma whippelii.

В большинстве случаев эти грамположительные бактерии выявляются внутри макрофагов, но встречаются также и во внеклеточном пространстве. Главной отличительной чертой данной бактерии является хорошо заметная при электронной микроскопии трехслойность клеточной стенки.

По морфологическим и филогенетическим признакам Tropheryma whippelii относится к актиномицетам — бактериям, которые:

способны формировать на некоторых стадиях своего развития ветвящийся мицелий;
характеризуются кислотоустойчивым типом клеточной стенки, которая по Граму окрашивается как грамположительная, но по структуре приближена к грамотрицательным;
отличаются высоким содержанием ГЦ пар в ДНК.

По мнению исследователей, Tropheryma whippelii проникают в макрофаги и там размножаются. У здоровых людей макрофаги уничтожают инфекционные агенты, но при болезни Уиппла бактерии остаются неповрежденными.

Поскольку Tropheryma whippelii были выявлены в слюне у ряда людей при отсутствии каких-либо симптомов заболевания, предполагается, что на развитие заболевания оказывает влияние также состояние иммунитета.

По предположениям исследователей, продукция антител к возбудителю болезни Уиппла полностью отсутствует или очень низка, поэтому заболеваемость связывают с клеточным иммунным ответом.

Поскольку функция макрофагов при болезни Уиппла нарушается, а количество Т-лимфоцитов и активность лимфоцитарной реакции на митогены снижается, предполагается, что макрофаги, сохранив способность к фагоцитозу, теряют способность к лизису (растворению) микроорганизма.

При проведении дуоденальной биопсии у больных было выявлено снижение продукции g-интерферона и интерлейкина-12, но пока не установлено, являются ли эти изменения последствием дисфункции макрофагов или они появляются вследствие Т-клеточного дефекта.

Патогенез

Механизм развития болезни Уиппла до конца не установлен, но выявлено, что основой развития заболевания является блокада РА8-положительными макрофагами лимфатического аппарата слизистой оболочки, лимфатических сосудов брыжейки и лимфатических узлов тонкой кишки.

При болезни Уиппла выявляются расстройства гуморального и клеточного иммунитета.

Наблюдается:

уменьшение соотношения СD4+/CD8+ Т-лимфоцитов;
снижение количества клеток, которые экспрессируют мембранный белок CD11b;
нарушение продукции гамма–интерферона и провоспалительного цитокина интерлейкина–12;
повышение секреции IgА (иммуноглобулин А).

У 30% пациентов выявляется гаплотип HLA-B27 (специфическая 27 аллель локуса В, отвечающая за синтез характерного для некоторых аутоиммунных заболеваний антигена гистосовместимости).

В результате накопления содержащих бактерии макрофагов в слизистой оболочке тонкой кишки развивается синдром мальабсорбции (потери питательных веществ), а попавшие в синовиальные оболочки суставов макрофаги способствуют развитию артритов.

Поражение кишки носит пятнистый характер. Стенка тонкой кишки по мере развития заболевания уплотняется и растягивается, поверхность ее слизистой оболочки становится зернистой, а ворсинки утолщаются и укорачиваются.

Наблюдается увеличение мезентериальных лимфатических узлов и утолщение брыжейки.

Симптомы

Начальный этап заболевания сопровождается повышением температуры до 38°С (в отдельных случаях и выше), ознобом и болью в мышцах, увеличением лимфоузлов и покраснением кожи в области воспаленных суставов.

Артралгия или полиартралгия у 48% пациентов при болезни Уиппла предшествует появлению других симптомов. Боли в суставах отличаются мигрирующим характером.

Поражение ЖКТ проявляется наличием:

Диареи, которая наблюдается у 75% больных. Стул зловонный, светлый и обильный, может быть пенистым или мазевидным.
Стеатореи, которая присутствует у 13% больных.
Метеоризма, наблюдающегося в 8% случаев.
Приступообразных болей в животе преимущественно после еды (у 50% больных).
Прогрессирующей потери массы тела у 80-100% больных.

Поскольку при болезни Уиппла развивается синдром мальабсорбции, у больных также наблюдаются:

признаки гингивита, глоссита (у 20 %) и хейлита;
симптомы Хвостека и Труссо;
ночная слепота.

Спустя 1-2 года после начала диареи у 25 % больных возникают отеки.

Кожа у пациентов сухая, с диффузной гиперпигментацией. Ногти становятся ломкими, а волосы выпадают.

У половины больных в связи с рецидивирующим трахеобронхитом и плевритом появляется непродуктивный кашель.

В 30–55% случаев у пациентов развивается эндокардит.

Неврологическая симптоматика в большинстве случаев развивается спустя несколько лет после начала заболевания и может проявляться в виде:

деменции (у половины пациентов);
(25%);
супрануклеарной офтальмоплегии (50%);
миоклонии;
парциальных и генерализованных судорог (25%).

Симптомы поражения гипоталамической области (снижение либидо, булимия и др.) наблюдаются у 30% больных, а у 50% присутствуют психические расстройства (тревожность, депрессия, психозы).

Наблюдаются также поражения глаз — односторонний птоз (23%), (18%), увеиты, ретиниты, иридоциклиты.

Диагностика

Болезнь Уиппла диагностируется на основании данных:

анамнеза;
анализа крови, копрограммы и ПЦР слюны (позволяет выявить возбудителя);
рентгенографии брюшной полости;
эндоскопического исследования кишечника и биопсии, позволяющих выявить изменения стенки кишечника, которые характерны для болезни Уиппла;
УЗИ, выявляющего поражение внутренних органов;
КТ органов брюшной полости (для оценки их состояния);
ЭхоКГ, которое выявляет характерные для заболевания изменения сердца.

Лечение

Болезнь Уиппла лечат при помощи:

антибактериальных препаратов, уничтожающих возбудителя заболевания;
гормональных противовоспалительных препаратов, уменьшающих воспаление;
ферментных препаратов, улучшающих всасывание витаминов и питательных веществ;
диеты (стол №5) и дробного питания;
витаминотерапии;
симптоматической терапии.

Поскольку болезнь склонна к рецидивам, лечение должно быть длительным (минимум 2 года). Кроме того, в процессе лечения и после его окончания необходим контроль ПЦР.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Версия для печати

Болезнь Уиппла или кишечная липодистрофия – системное заболевание инфекционной природы, характеризующееся поражением тонкого кишечника с типичной инфильтрацией слизистой оболочки кишечника «пенистыми макрофагами», грамположительными бациллоподобными тельцами. Также наблюдается накопление в ней липидов, расширение лимфатических сосудов, развитие синдрома мальабсорбции. Болезнь Уиппла развивается преимущественно у мужчин (30:1) возрастной категории 30 – 50 лет. По данным различных исследований ежегодно регистрируется около 30 случаев заболевания в мире.

Этиология болезни Уиппла

Впервые болезнь Уиппла была описана в 1907 году патологоанатомом Дж.Уипплом, который при вскрытии обнаружил увеличение мезентеральных лимфатических узлов с полисерозитом. Бактериальная природа заболевания была подтверждена лишь в 1992 году. При помощи полимеразной цепной реакции были идентифицированы Tropheryna whipelii – грамположительные актиномицеты. Актиномицеты обнаруживаются в активной стадии заболевания в слизистых оболочках тонкого кишечника. Основной причиной развития заболевания в настоящее время предполагается нарушение функционирования иммунной системы различного происхождения. Для активной стадии заболевания характерна локализация бактерий в микрофагах, что указывает на их утрату способности к лизису микроорганизмов. При развитии Болезни Уиппла наблюдается сниженная выработка антител к возбудителю в организме либо же полное ее отсутствие. Более выраженным становится недостаток клеточного иммунного ответа.

Несмотря на то, что возбудитель заболевания был идентифицирован, причины развития болезни Уиппла до сих пор остаются неясными. Ученые не исключают генетическую предрасположенность. Значительная контаминация возбудителем сточных вод и почвы не приводит к массовому заражению. До настоящего времени не зарегистрировано ни единого случая передачи болезни Уиппла от человека человеку. Исследователи полагают, что не все штаммы возбудителя могут развивать болезнь Уиппла и характерные для нее патологические изменения.

Ответной реакцией организма на внедрение возбудителя болезни Уиппла являются патологические изменения в органах и их системах. Так, при болезни Уиппла в первую очередь происходит поражение тонкого кишечника. Ввиду диссеминации возбудителя Tropheryna whipelii у большинства пациентов наблюдается поражение опорно-двигательного аппарата, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, бронхолегочной системы.

Особое значение в развитии болезни Уиппла имеет поражение тонкого кишечника и локальной лимфатической системы. Слизистая оболочка кишечника инфильтрована микрофагами. Наблюдается расширение лимфатических сосудов, скопление жира в межклеточном пространстве слизистой оболочки тонкого кишечника.

Структурные нарушения кишечника приводят к развитию мальабсорбции, что затрудняет транспорт питательных веществ.

Стадии заболевания. Симптомы болезни Уиппла

В течении болезни Уиппла различают три стадии:

Первая стадия, характеризующаяся проявлением внекишечных симптомов. На данной стадии заболевания основными симптомами являются полиартрит, лихорадка неясного происхождения, боль в мышцах, кашель с выделением мокроты. Первая стадия заболевания может длиться от 3 до 8 лет;
Вторая стадия заболевания характеризуется проявлением гастроинтестинальных симптомов. Основными симптомами болезни Уиппла второй стадии являются хроническая диарея с обильным стулом до 10 раз в сутки, абдоминальная боль, болезненные ощущения при пальпации (возможно обнаружение увеличенных лимфатических узлов), снижение аппетита, снижение массы тела, атрофия мышц и их слабость. Наиболее серьезными изменениями при болезни Уиппла являются нарушения жирового и углеводного обменов, полигиповитаминоз, гипокальцемия, развитие тяжелого синдрома мальабсорбции;
Третья стадия болезни Уиппла характеризуется развитием внегастроинтестинальных симптомов, системных проявлений. Для третьей стадии заболевания характерны нарушение функции надпочечников (пониженное АД, тошнота, рвота, анорексия, пигментация кожи), признаки поражения ЦНС (расстройство слуха и зрения, поражение черепно-мозговых нервов), поражение сердечно-сосудистой системы (эндокардиты, перикардиты, миокардиты), кожные изменения.

Диагностика болезни Уиппла

Разнообразие клинических изменений в пораженном организме затрудняет диагностику болезни Уиппла. Основным методом диагностики является анализ биоптата (иссеченная стенка слизистой оболочки верхних отделов кишечника), наблюдение морфологических изменений кишечника при эндоскопии. Наиболее точным является метод ПЦР-диагностики (полимеразной цепной реакции), позволяющий определить возбудителя болезни Уиппла, как в биоптате, так и в других биологических средах.

Лечение болезни Уиппла

Долгое время полагалось, что для болезни Уиппла характерен летальный исход. Применение интенсивной антибактериальной терапии делает прогноз более благоприятным. В основе лечения болезни Уиппла применяются различные антибиотики. Наиболее эффективными среди них являются препараты тетрациклинового ряда. Дозировка и сроки терапии определяются на основе гистологических исследований в каждом случае индивидуально.

При тяжелых формах заболевания нередко пациентам требуется дополнительное симптоматическое лечение.

Для устранения симптомов мальабсорбции пациенту назначается особая диета, обогащенная животными белками с ограниченным содержанием жиров (до 30г в сутки). Для устранения симптомов диареи и абдоминального дискомфорта пациентам назначаются спазмолитки, замедляющие кишечную перистальтику.

Эффективность применяемой терапии оценивается путем проведения повторного гистологического исследования биоптата. Основным признаком эффективности лечения служит снижение количества макрофагов в исследуемом образце либо полное их отсутствие. Симптомы болезни Уиппла могут проявляться несколько дольше в силу масштабности поражения органов.

КАТЕГОРИИ