Гастропатия вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "НЕСТЕРОИДНАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ГАСТРОПАТИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ."

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Дата проведения: с 01.06.2015 по 01.06.2016

ТЕРМИНОЛОГИЯ И НОМЕНКЛАТУРА.

ТЕРМИНОЛОГИЯ. Термин нестероидная противовоспалительная гастропатия (НПВП-гастропатия, NSAID-gastropath) предложенный в 1986 году S. H. Roth, которым принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например, «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» или другая эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны (Y 45.8, K 25, K 92).

Определение. НПВП- индуцированная гастропатия – это собирательное понятие, включающее язвы и эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и особую форму гастрита – «химический», в соответствии с Сиднейской классификацией, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину, проявляющуюся повреждением слизистой оболочки желудка и/или 12-ти перстной кишки с развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорации). Установлено, что около половины угрожающих жизни желудочно-кишечных кровотечений спровоцировано приемом НПВП.

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП- ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ

Единой общепринятой классификации НПВП- индуцированных гастропатий нет. Прием НПВП оказывает влияние на все отделы желудочно-кишечного тракта, вызывая широкий спектр нарушений. Наиболее известной патологией, ассоциированной с приемом НПВП, являются НПВС-индуцированные гастропатии. Этим термином описывается выявляемое при эндоскопическом исследовании повреждение слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта с формированием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, и развитием угрожающих жизни пациента осложнений – желудочно-кишечного кровотечения, перфорации язв, нарушения проходимости ЖКТ.

Наиболее известной классификацией эрозивно-язвенных изменений, возникающих у пациентов, принимающих НПВП, является классификация Lanza (1993 г.), основанная на балльной оценке патологии, выявляемой при эндоскопическом исследовании – от единичных геморрагий до осложненных язв, и позволяющая унифицировать данные эзогастродуоденоскопии (ЭГДС).

Эндоскопическая классификация по шкале Lanza для оценки поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки

В зависимости от особенностей поражения и клинической симптоматики также выделяют:

НПВП – индуцированную диспепсию
НПВП – индуцированный эзофагит
НПВП – индуцированную язву пищевода
НПВП – индуцированную гастропатию
НПВП – индуцированную эрозивную гастропатию
НПВС – индуцированную язву желудка
НПВП – индуцированную язву двенадцатиперстной кишки

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ НПВС – ГАСТРОПАТИИ

Эпидемиология и этиология НПВП- индуцированной гастропатии тесно связаны с открытием и частотой применения НПВП. После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, началось ее применение в лечении различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением.В 1860 немецкий химик А.Кольбе впервые разработал метод синтеза салициловой кислоты, но она не нашла применения в медицине из-за наличия выраженных нежелательных свойств. В 1893 году Феликсом Хоффманом была открыта ацетилсалициловая кислота и запатентована фирмой «Bayer» в 1899 году под торговой маркой «аспирин».

Ацетилсалициловая кислота – первое синтетическое лекарственное вещество, которое до сих пор относится к наиболее популярным препаратам в мире. Вместе с началом клинического изучения эффективности ацетилсалициловой кислоты появились и первые упоминания о ее неблагоприятном влиянии на органы пищеварения. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. впервые представили в журнале Lancet эндоскопическую картину «аспириновых» эрозий слизистой оболочки желудка. Эти данные привели к возникновению понятия НПВП–индуцированной патологии гастродуоденальной зоны и в 70-80-е годы прошлого века началось широкое изучение НПВС- гастропатий.

Нестероидные противовоспалительные препараты – наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Ежедневно во всем мире эти препараты принимают около 30 млн человек. Ежегодное потребление населением земного шара лекарственных препаратов, содержащих, ацетилсалициловую кислоту превышает 40 млрд. таблеток. В год выписывается около 500 млн рецептов на НПВП, количество самостоятельного приема НПВП в 7 раз выше.

Такая популярность НПВП и широкое их применение во всех областях медицины обусловлена наличием у них сочетания уникальных свойств: анальгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного. Они используются для лечения заболеваний и патоло-гических состояний, связанных с наличием лихорадки, воспаления, острого и хронического болевого синдрома в неврологии, стоматологии, гинекологии, при мигрени, миалгии, невралгии, головной, зубные боли, боли при пред-менструальном синдроме и т.д. НПВП наиболее часто используются в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата – ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, остеоартроза. В ревматологии НПВП используются длительно и в высоких дозах. По данным Американской ассоциации ревматологов при регулярном применении этих препаратов часто-та повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта - эрозивно-язвенные поражения, перфорации, кровотечения может достигать 40%.

Согласно статистическим данным при длительном использовании НПВП гастро- и дуоденопатии возникают у 70% пациентов, эрозии и язвы слизистой оболочки желудка – у 10–30%. Исследование больных, длительно употреб-ляющих НПВП у которых отсутствуют жалобы, характерные для поражения желудка, при профилактическом проведении ЭГДС выявляются характерные эндоскопические признаки НПВП – индуцированной гастропатии.

НПВП-индуцированные язвы и эрозии являются одной из наиболее частых причин госпитализации больных в хирургические и гастро-энтерологические стационары Европы и США. У 1% больных, получающих длительное лечение НПВП, в течение года развиваются такие тяжелые гастро-дуоденальные осложнения как желудочное кровотечение или перфорация язвы. Эти осложнения является одной из наиболее важных причин гибели больных с ревматическим заболеваниями. Новым направлением исполь-зования НПВП является профилактика онкологических заболеваний, прежде всего аденом толстой кишки, колоректального рака, и их рецидивов.

Учитывая рост в большинстве стран мира количества лиц пожилого возраста, страдающих дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, а также омоложение данной патологии в результате гиподинамии, увеличения количества лиц с ожирением, а также то, что аспирин, благодаря антиагрегантным свойствам, нашел широкое применение в профилактике сосудистых катастроф, связанных с атеросклерозом, можно предположить увеличение потребления НПВП и соответственно эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного канала.

ПАТОГЕНЕЗ

Современные представления о патогенезе НПВП- индуцированной гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ) концепции. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). Для желудочно-кишечного тракта наибольшее значение имеет функциональная активность циклической оксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), физиологической, в норме постоянно присутствующей в тканях живого организма и обеспечивающей регуляцию функции медиаторов боли, реализации тканевого воспаления, регуляции адекватной отшнуровки тромбоцитов. Изоформа ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях и ее экспрессия индуцируется медиаторами воспаления (липополисахаридами, интерлейкином-1, фактором некроза опухолей альфа) из клеточных субстанций организма (макрофагов, моноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и т.д.), что обусловливает клинические проявления воспалительных процессов – болезненность, повышение температуры тела, отечность, нарушение функции органа. Таким образом, ЦОГ-1 защищает слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 участвует в образовании простагландинов в очаге воспаления. Угнетение активности ЦОГ-2 определяет противовоспалительное действие НПВП.

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

Степень селективности к ЦОГ-1 или ЦОГ-2	Название препарата
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1	Ацетилсалициловая кислота Индометацин Кетопрофен Пироксикам Сулиндак
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1	Диклофенак Ибупрофен Напроксен и др.
Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2	Этодолак Мелоксикам Нимесулид Набуметон
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2	Целекоксиб Рофекоксиб

Большинство НПВП являются неселективны-ми ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипазы A 2. НПВП подавляют продукцию простагландинов не только в очагах воспаления, но и на системном уровне, поэтому развитие гастропатии – своеобразный запрограммированный фармакологический эффект этих препаратов. Угнетение образования эйкозаноидов – простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 приводит к нежелательным побочным эффектам НПВП, таким как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек. Такие эйкозаноиды, как ПГ E2 и простациклин в слизистой оболочке желудка выполняют защитную, гастропротективную функцию. Они стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты, увеличивают секрецию защитных гидрокарбонатов и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции. НПВП влияют на все уровни защитного кишечного барьера – преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный.

В формировании НПВП-гастропатий существенное значение придается нарушению равновесия между факторами агрессии и защиты гастроинтестинальной слизистой. НПВП обладают способностью оказывать негативное действие на метаболизм слизистой оболочки пищеварительного тракта, существенно снижая ее защитные потенциал и устойчивость к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии. НПВП вызывают повышение проникновения ионов водорода и натрия в слизистую оболочку, что приводит к закислению подслизистого слоя желудка. Предполагается, что НПВП через провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. При применении этих препаратов поражается гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки желудка, обедняется состав фосфолипидов и снижается секреция компонентов желудочной слизи.

НПВП также усиливают процессы перекисного окисления липидов. Образующиеся продукты свободно-радикального окисления обусловливают поражение слизистой оболочки желудка и разрушение мукополисахаридов. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое и становит дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.

Широкое применение аспирина в кардиологической практике, и особенности его антитромбоцитарного влияния, позволяет выделить повреждения слизистой оболочки желудка в отдельную группу – аспирин-индуцированных гастропатий (А-гастропатий). Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, в результате чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А 2 . Кроме этого аспирин, а также большинство других НПВП по молекулярной структуре являются слабыми кислотами и оказывают прямой токсический эффект . Благодаря диффузии в клетки слизистой оболочки желудка они вызывают прямое повреждающее действие на внутриклеточные органеллы и разрушают эпителиоциты.

Второй механизм влияния на желудок – это системный токсический эффект. НПВП независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная) попадают в системный кровоток и ингибируют продукцию муцинов, ухудшают микроциркуляцию в слизистой оболочки, снижая ее трофические свойства, уменьшая защитные факторы слизистой оболочки пищеварительного канала.

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП- индуцированной гастропатии. НПВП- индуцированная гастропатия может возникать как у пациентов инфицированных, так и не инфицированных Н. pylori. Существует мнение, что инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и желудочно-кишечных кровотечений.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА НПВП – ГАСТРОПАТИЙ

Клинические проявления НПВП- гастропатий включают различныесимптомы характерные для поражения органов пищеварения, возникающие на фоне приема НПВП. Клинические проявления колеблются от незначительных диспепсических жалоб до выраженных, в том числе угрожающих жизни пациента. Клиническая картина при НПВП- гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Часто у пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются незначительные изменения слизистой оболочки. Напротив, при бессимптомном или малосимптомном течении при эндоскопии выявляют наличие множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Бессимптомное течение НПВП- индуцированной гастропатии в ряде случаев может вести к развитию таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу.

Для НПВП- индуцированной диспепсии характерным является комплекс субъективных симптомов, возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии характерной эндоскопической картины повреждения слизистой оболочки желудка. Клиника диспепсического синдрома, возникающего на фоне приема НПВП, неспецифична и сходна с клиникой неязвенной диспепсии. Ее особенностью считается взаимосвязь между приемом лекарственных средств и развитием тех или иных симптомов. При НПВП-ассоциированной диспепсии больные жалуются на ощущение жжения, чувство тяжести, в эпигастральной области, возникающее в ближайшее время после приема НПВП.

НПВП- индуцированная диспепсия чаще возникает при употреблении низких доз НПВП или антиагрегантных доз аспирина при ишемической болезни сердца. Хотя диспепсия не является угрожающим жизни осложнением, ее появление существенно влияет на качество жизни и затрудняет проведение адекватной терапии основного заболевания.

Развитие диспепсии, вероятно, в большей степени обусловлено местным действием НПВП, которое вызывает обратную диффузию ионов водорода в слизистую желудка и ее закисление. В щелочной внутриклеточной среде НПВП переходят в ионизированную форму, локально накапливаются в относительно высокой концентрации, оказывают повреждающее действие на клетки. Подтверждением этого механизма является то, что производные эноликовой и индолуксусной кислот, обладающие наиболее высокими кислотными свойствами, наиболее часто вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Клеточный ацидоз и последующие изменения метаболизма эпителиоцитов являются характерными проявлениями пептического повреждения. Снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение в развитии симптомов диспепсии может играть влияние НПВП на моторику желудочно-кишечного тракта.

Развитие НПВП- индуцированной диспепсии более характерно для лиц пожилого возраста. При этом очень важно, что клиника диспепсии в равной мере развивается при приеме как классических НПВП, так и селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Использование НПВП в свечах и инъекционных формах позволяет во многих случаях уменьшить диспепсические явления, возникающие на фоне перорального приема этих препаратов. Имеются существенные различия в индивидуальной переносимости неселективных ЦОГ-2 ингибиторов что, по-видимому, определяется различной скоростью всасывания и длительностью контакта со слизистой ЖКТ.

НПВП – индуцированный гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР). Клинические проявления ГЭР, такие как изжога, отрыжка и дисфагия, являются весьма распространенными у пациентов, принимающих НПВП, особенно у больных пожилого возраста. Однако, вопрос об участии НПВП в развитии ГЭР остается открытым. Хотя некоторые авторы относят прием НПВП к факторам риска ГЭР нет достоверных доказательств их влияния на тонус нижнего пищеводного сфинктера и клиренс пищевода. В то же время ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии ГЭР. НПВП способны усиливать желудочную секрецию, что может быть причиной появления чувства жжения за грудиной.

Изжога появляющиеся после приема НПВП, очевидно, обусловлена местным влиянием препаратов на слизистую оболочку, а также традиционной рекомендацией употреблять НПВП после еды, запивая жидкостью что способно вызвать ГЭР. Прием НПВП после еды, особенно препаратов в кишечнорастворимой оболочке, может существенно увеличить время их пребывания в желудке и тем самым время контакта со слизистой. Кроме того, если у пациента возникает ГЭР, увеличивается вероятность попадания НПВП в пищевод, приводящее к существенному увеличению времени воздействия принятого лекарства на слизистую пищевода. Определенное влияние НПВП могут оказывать на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс.

Более существенные поражения пищевода при приеме НПВП могут иметь место у больных страдающих ГЭР или имеющих предпосылки (недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия пищевода) к рефлюксу. При существовании ГЭР прием НПВП способен вызывать развитие эрозий и язв слизистой пищевода и повышать риск пищеводного кровотечения. Выявлена взаимосвязь между длительным приемом НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) и развитием пептической стриктуры пищевода.

НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫЕ ГАСТРОПАТИИ. Одна из наиболее изученных форм поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленных приемом НПВП. В развитии НПВП-индуцированных гастропатий принимают участие местные и системные влияния НПВП. Одним из ключевых звеньев контактного действия НПВП, кроме закисления слизистой оболочки, является блокада ферментных систем эпителиоцитов, разобщение процессов окислительного фосфолирирования и образования АТФ, приводящее к снижению устойчивости клеток к повреждающему действию кислотно–пептического фактора. Разобщение окислительного фосфолирирования приводит к уменьшению синтеза АТФ, ухудшению энергообеспечения слизистой оболочки желудка.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой желудка при НПВП-индуцированных гастропатиях выявляет неспецифичные изменения, сходные с гистологической картиной «химического» гастрита. У большинства больных эта патология маскируется гистологическими проявлениями хронического антрального гастрита, ассоциированного с H.pylori. Характерной морфологической особенностью НПВП-индуцированных гастропатий является то, что язвы и множественные эрозии могут определяться на фоне минимально выраженных изменений слизистой. Излюбленной локализацией эрозивных изменений слизистой оболочки желудка при НПВП- индуцированной гастропатии является антральный отдел желудка, в то время как для H.pylori – ассоциированных язвенной болезни, гастрите характерны гистологические изменения, указывающие на хронический активный гастрит.

Для НПВП- индуцированной гастропатии типично развитие эрозий, часто множественных или язв, чаще единичных небольшого размера и неглубоких, локализованных в антральном отделе желудка. В отличие от язвенной болезни, язвы двенадцатиперстной кишки встречаются реже. При НПВП-индуцированных язвах часто отсутствует или маловыраженная симптоматика, что может объясняться обезболивающим влиянием НПВП, а также концентрацией внимания больного на боли в пораженном органе (суставах, мышцах и др.).

Отсутствие субъективных симптомов не позволяет исключать наличие НПВП-индуцированной язвы желудка или ДПК, тем более, что «немые» язвы, вызванные приемом НПВП чаще бывают причиной желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с манифестными формами заболевания. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным достоверным методом диагностики НПВП-индуцированных гастропатий.

Особое внимание врача должно быть к пациентам, которые впервые начинают прием НПВП. НПВП- гастропатии чаще возникают в первые 1-3 месяца от начала приема лекарственных средств. Риск развития данной патологии у больных, благополучно перенесших первые месяцы приема НПВП, может оцениваться как относительно низкий. Пациенты, которые среагировали на НПВП развитием гастропатии склонны к частому рецидивированию заболевания в том случае, если прием препаратов, будет продолжен.

Феномен адаптации слизистой желудочно-кишечного тракта к воздействию НПВП возможен в редких случаях при появлении единичных эрозий и геморрагий в первые дни начала приема этих препаратов. Поверхностные изменения, возникающие у этих пациентов, в дальнейшем могут самостоятельно исчезать. В большинстве случаев изменения слизистой желудочно-кишечного тракта, как правило усугубляются и склонны к рецидивированию при повторных приемах НПВП. Рецидивирующий характер НПВП-индуцированных гастропатий определяет необходимость проведения профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП, независимо от его длительности.

Осложнения НПВП-индуцированных гастропатий. Кровотечения из верхних отделов ЖКТ относятся к наиболее частым и грозным. Несмотря на успехи в лечении язвенной болезни, достигнутые за последние годы и снижение количества хирургических вмешательств по поводу осложнений заболевания, количество кровотечений и смертность от них у больных с НПВП-гастропатиями остается достаточно высокой. Согласно статистическим данным 44% от всех госпитализаций по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ приходится на пациентов старше 60 лет. Основной причиной тяжелых кровотечений является неконтролируемый прием аспирина и других НПВП лицами пожилого возраста.

Факторы риска желудочно-кишечных осложнений при использовании НПВП

Доказанные факторы риска	Вероятные факторы риска
Возраст старше 65 лет	Чаще у женщин
Язвенная болезнь желудка в анамнезе	Курение
Высокие дозы и/или частое использование НПВП	Злоупотребление алкоголем
Сопутствующее применение кортикостероидов	Инфицирование H.pylori
Длительное лечение с применением НПВП (более 3 месяцев)	Системные заболевания соединительной ткани

По данным систематических обзоров у 34,6% больных с острым желудочно-кишечным кровотечением – обнаруживается связь с приемом НПВП. Причем ряд исследований указывают еще более высокие показатели. По данным клиники общей хирургии Московской медицинской академии имени Сеченова за 15 лет количество желудочно-кишечных кровотечений увеличилось в 2,5 раза. Причем в 59% случаев была указана связь с приемом НПВП.

Характерной особенностью кровотечения из верхних отделов ЖКТ у больных на фоне приема НПВП является внезапность кровотечения на фоне отсутствия клиники поражения желудка. Как правило, кровотечение начинается со рвоты «кофейной гущей» или появления мелены. Одновременно резко ухудшается общее состояние больного. При этом отмечаются беспокойство или заторможенность, бледность, снижение артериального давления, тахикардия. Критическая гемодинамическая ситуация возникает при потере крови на уровне 40% от объема циркулирующей крови.

Эндоскопическая диагностика язвенных кровотечений обычно не представляет сложности. Однако при НПВП- индуцированных гастропатиях существуют сложности в установлении источника кровотечения. Эндоскопически выявляется большое количество подслизистых кровоизлияний, эритем и эрозий. Большинство эндоскопистов определяют эрозию как область кровоизлияний или неглубоких дефектов в слизистой оболочке с ядром некроза не более 3-5 мм в диаметре. Часто при НПВП- индуцированных гастропатиях развивается хроническое кровотечение, приводящее к анемии.

В развитии кровотечения при НПВП-индуцированных гастропатиях важную роль имеют факторы риска. Важнейшими среди факторов риска НПВП-индуцированных гастропатий следует считать наличие язвенного анамнеза и пожилой возраст больных (старше 65 лет). Дополнительными факторами риска является прием НПВП в высоких дозах, прием одновременно нескольких различных препаратов из этой группы, сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов, а также тяжелые сопутствующие заболевания, прежде всего сердечно-сосудистой системы.

Для уменьшения частоты развития опасных гастродуоденальных осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ-2. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы показали хороший анальгетический и противовоспалительный эффект. Эти данные позволили рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике. Во многих странах эти препараты используются так же часто, как и классические препараты. Наиболее целесообразно использование этих препаратов, когда имеется серьезный риск развития гастродуоденальных осложнений. Согласно рекомендациям Национального Института Клинических Исследований Великобритании, показанием для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 является необходимость проведения длительной анальгетической и противовоспалительной терапии при наличии факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий.

Однако, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 только снижает, но не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих факторы риска развития данной патологии. Риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы увеличивается при совместном прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз аспирина. Такая комбинация имеет место у большинства пациентов старше 65 лет, которые страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Проведенные исследования показали, что частота развития желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших ибупрофен и диклофенак, практически не различалась и только благодаря комбинации препаратов с омепразолом позволило предотвратить развитие осложнений. Оценивая эти данные, следует сделать вывод, что если риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений очень высок, то наиболее адекватным методом профилактики данной патологии будет использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов в сочетании с мощными антисекреторными препаратами.

ЛЕЧЕНИЕ НПВП – ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОПАТИЙ.

Лечение НПВП-гастропатий представляет собой сложную задачу, поскольку НПВП являются основными средствами, которые назначают больным с многочисленными ревматическими, неврологическими и другими заболеваниями. В лечении НПВП-гастропатий используются антисекреторные препараты. Считается, что антациды как средства предупреждения и терапии НПВП-гастропатий себя не оправдали. В качестве приемлемого препарата, обладающего гастропротективными свойствами, способного ускорить заживление НПВП–индуцированных язв, предлагался сукральфат, однако по своей эффективности он уступает как антисекреторным препаратам, так и синтетическим аналогам простагландина Е 2 .

Синтетический аналог ПГЕ 1 мизопростол был создан специально для профилактики и лечения НПВП–гастропатий. Несмотря на существенную эффективность указанного гастропротектора, его применение при НПВП-индуцированных гастропатий часто вызывает возникновение диареи, чувства жжения за грудиной и в эпигастральной области. Неудобство применения (4 раза в день по 200 мкг), большое количество побочных эффектов и высокая стоимость ограничивают использование этого препарата. В настоящее время специалисты редко назначают мизопростол для профилактики НПВП–гастропатии, отдавая предпочтение ИПП.

Что касается назначения Н 2 –блокаторов в качестве средства предупреждения и терапии НПВП-индуцированных гастропатий, то мнения современных исследователей сходятся в том, что сравнительно продолжительное применение препаратов данной группы неизбежно вызывает гиперплазию энтерохромафинноподобных клеток (ECL-cells) и после их отмены наблюдается феномен «рикошета». При этом даже сверхвысокие дозы ранитидина (600 мг/сут) не предотвращают развития НПВП–индуцированных язв желудка.

Препаратом выбора в лечении НПВП-индуцированных гастропатий является омепразол. Омепразол является первым и хорошо изученным антисекреторным препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы. Основным свойством омепразола является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент Н /К -АТФазу (часто называемый протонной помпой). Омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию. Препарат концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка, постепенно продвигаясь к париетальным клеткам. У поверхности клеточных мембран под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму – сульфенамид, обладая тропностью к сульфгидрильным группам фермента Н / К -АТФазы.

Многочисленные исследования, проведенные на животных и здоровых добровольцах, продемонстрировали высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую у Н 2 -блокаторов. Антисекреторный эффект после приема омепразола в дозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия – через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. При исследованиях выявлены защитные свойства препарата в отношении слизистой оболочки желудка. Эффективность монотерапии омепразола при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в том числе в сравнительных испытаниях с Н 2 -блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении омепразола превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления язвенной болезни, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема омепразола также купировались быстрее, чем при лечении Н 2 -блокаторами.

Выявлена также способность омепразола отрицательно влиять на инфекцию НР. Омепразол в дозе 40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почти полную санацию антрального отдела от хеликобактерной инфекции (НР). Исчезновение бактерий было объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов за счет изменения качества среды их обитания. Полученные данные послужили обоснованием для введения омепразола в схемы эрадикации НР. Многочисленные клинические испытания по изучению эффективности различных схем эрадикации НР доказали (уровень доказательности А) целесообразность применения омепразола и были приняты всеми конференциями в Маастрихте.

Проводились также исследования омепразола в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В исследовании ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID – associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепрозола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической и лечебное эффективности. Результаты исследований указывают на эффективность омепразола в дозе 40 мг/сут в рубцевании язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а в дозе 20 мг/сут достигается высокая степень профилактики рецидивов НПВС-гастропатии.

Омепразол демонстрирует терапевтическую активность при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита. Еще одним важным качеством омепразола является низкая частота побочных эффектов при его применении. Благодаря своим терапевтическим и фармакоэкономическим свойствам омепразола приобрел широкую популярность у гастроэнтерологов.

1. При язвах или множественных эрозиях желудка или двенадцатиперстной кишки: основной курс лечения омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, поддерживающее лечение омепразол в дозе 40 мг/сутки 2 – 4 недели, затем прием по требованию;

2. При желудочно-кишечном кровотечении , вызванном приемом НПВП доза омепразола до остановки кровотечения составляет 80 мг/сутки, после остановки кровотечения – 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на 20 мг/сутки на протяжении 4-х недель;

3. При ГЭР , вызванном приемом НПВП доза омепразола составляет 20мг/сутки на протяжении 2-4 недель с переходом на прием по требованию. При наличии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода доза омепразола составляет 40 мг/сутки на протяжении 4-6 недель с переходом на дозу 20 мг/сутки на протяжении 4- недель с переходом на прием по требованию;

4. При НПВП-индуцированной диспепсии доза омепразола составляет 20-40 мг/сутки 2 недели с переходом на прием по требованию.

Профилактика НПВП-индуцированных гастропатий

1. Первичная профилактика проводится при первом назначении НПВП. Желательно проведение эндоскопического исследования всем больным с факторами риска, а также пациентам, страдающим заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 больным, имеющим факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий. При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнений – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением профилактической дозы омепразола. Проведение эндоскопического контроля всем больным с факторами риска через 1-3 месяца после начала приема НПВП.

2. Вторичная профилактика (профилактика рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий при продолжении их приема НПВП) . Рекомендован переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов. При продолжении приема «классических» препаратов или нескольких средств (НПВП на фоне малых доз аспирина или в сочетании с глкокортикостероидами) – профилактический прием ИПП (омепразол 20 мг/сутки). При наличии очень высокого риска развития серьезных осложнении – переход на использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов с параллельным назначением омепразола в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика рецидивов и лечение НПВП-индуцированных гастропатий должна проводиться в течение всего периода приема НПВП (4-6 недель и более при необходимости).

Заключение:

НПВП-индуцированная гастропатия остается актуальной проблемой, несмотря на внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. Тот факт, что она часто имеет бессимптомное течение и может манифестировать ЖКК, диктует необходимость профилактического назначения гастропротективных препаратов. ИПП омепразол, является препаратом выбора в предупреждении развития НПВП-ассоциированных осложнений со стороны ЖКТ.

Вы тянитесь за таблеткой аспирина при высокой температуре? Бежите в аптеку за ибупрофеном при сильной головной боли? А при болях в спине принимаете диклофенак? Без сомнения, хотя бы в одном случае вы ответили «да». Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС/НПВП), к которым относится аспирин, ибупрофен и диклофенак, - один из самых востребованных классов лекарств во всём мире. Только за последние 10 лет их потребление выросло в три раза, и продажи идут только вверх. Параллельно растёт и количество больных НПВП–индуцированной гастропатией.

Механизм развития

НПВП–гастропатия - это поражение верхних отделов пищеварительного тракта, которое развивается в результате продолжительного (от 4-х недель) приёма нестероидных противовоспалительных препаратов.

Как действуют НПВП и почему развивается гастропатия? Нестероидные противовоспалительные средства блокируют фермент циклооксигеназы (ЦОГ). Причём сразу оба типа, которые имеются в организме - ЦОГ–1 И ЦОГ–2.

Первый выполняет множество важных функций, в том числе и защищает слизистую желудка. Второй отвечает за выработку простагландинов, запуск механизма боли и воспаления. Логично, что ингибирование ЦОГ «сворачивает» эти процессы и способствует повреждению слизистой оболочки. Поэтому после длительного приёма НПВП у пациентов нередко обнаруживают эрозии и изъязвления в желудке.

Самые популярные нестероидные противовоспалительные препараты:

диклофенак;
индометацин;
кетопрофен;
кеторолак;
ибупрофен;
нимесулид;
целекоксиб;
теноксикам;
декскетопрофен;
напроксен.

ФАКТОРЫ РИСКА

По статистике, 30% всех пациентов, использующих НПВП, сталкиваются с гастропатией, вне зависимости от способа приёма (перорального, парентерального, ректального). В группе риска:

Пациенты в возрасте. НПВП–индуцированная гастропатия легче развивается у пациентов старше 65 лет ввиду возрастных изменений желудочно-кишечного тракта;
Женщины. Статистические данные говорят о том, что женщины чаще и далеко не всегда оправданно прибегают к НПВП при менструальной и головной боли;
Пациенты с Helicobacter pylori и язвенной болезнью желудка ;
Пациенты, параллельно принимающие другие лекарственные препараты. Особенно опасен совместный приём НПВП с глюкокортикостероидами и антикоагулянтами;
Люди, принимающие сразу несколько НПВП. Самый высокий риск развития гастропатии зафиксирован в первый месяц приёма противовоспалительных препаратов, когда желудочно-кишечный тракт пытается приспособиться к этим лекарствам;
Больные с вредными привычками. Курение и алкоголь, которые вызывают раздражение и воспаление слизистой оболочки желудка. Это «благодатная» почва для развития эрозий и язв.

Симптомы

В половине всех случаев НПВП–гастропатии пациенты не ощущают никаких болезненных симптомов. Другие 50% больных испытывают:

боль на голодный желудок, чаще ночью;
чувство тяжести в эпигастральной области;
тошноту;
метеоризм;
снижение аппетита.

Диагностика

На основании опроса и осмотра пациента врач-гастроэнтеролог может заподозрить развитие гастропатии на фоне приёма нестероидных противовоспалительных препаратов. Но чтобы подтвердить диагноз, пациента отправляют на эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). Это исследование показывает состояние слизистой оболочки желудка, наличие и количество изъязвлений.

Дополнительные исследования:

тест на хеликобактерную инфекцию;
анализ кала на скрытую кровь;
рН-метрия желудочного сока;
УЗИ брюшной полости.

Лечение

Чтобы вылечить НПВП–индуцированную гастропатию, необходимо, прежде всего, устранить источник проблемы - отказаться от повреждающих препаратов. К сожалению, это не всегда возможно, многие люди вынуждены пожизненно принимать такие лекарства. Но, если отменить НПВП реально, лучше это сделать.

Для восстановления слизистой желудка назначают приём гастропротекторов (ребагит ) в сочетании с антисекреторными препаратами (ингибиторы протонной помпы или H2-блокаторы гистаминовых рецепторов).

Гастропротекторы нужны, чтобы повысить синтез простагландинов, увеличить выработку слизи в желудке, защитить слизистую от действия токсических веществ и помочь ей в регенерации. А антисекреторные препараты – чтобы снизить производство соляной кислоты.

Если анализы показывают инфекцию Helicobacter pylori, проводят ещё и эрадикационную терапию антибиотиками в сочетании с пробиотиками.

Профилактика

Бесконтрольный прием нестероидных препаратов и развитие НПВП–гастропатии может обернуться развитием перитонита и сепсиса. Чтобы избежать таких опасных последствий для здоровья, принимайте НПВП только по назначению врача. А если без противовоспалительных препаратов не обойтись, «прикрывайте» слизистую желудка гастропротекторами во избежание образования эрозий и язв.

Описание:

Термин "НПВП-гастропатии" был предложен в 1986 г. для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями. В отличие от классической язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще поражает не двенадцатиперстную кишку, а верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных. При гастроскопии выявляются эритемы, диффузные эрозии и микрокровотечения, а также кратерообразные язвы.

Симптомы:

Клиническая картина при НПВП-индуцированных гастропатиях характеризуется дисбалансом между симптоматикой и выраженностью эндоскопических изменений. Так, у ряда пациентов, отмечающих боли или чувство тяжести в эпигастральной области, тошноту, иногда рвоту, изжогу и другие диспепсические расстройства, при эндоскопическом исследовании выявляются минимальные изменения слизистой оболочки. Напротив, при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки часто НПВП-гастропатии протекают бессимптомно, в связи с чем возникает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, нередко ведущих к летальному исходу. У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки. Примерно у 30–40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы , которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.

Причины возникновения:

У любого пациента, принимающего НПВП, могут развиться гастродуоденальные осложнения. Наличие жалоб со стороны ЖКТ не всегда позволяет говорить о развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой. Примерно у 30 – 40% больных, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом обследовании: до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку.
Существует несколько факторов, которые увеличивают риск развития желудочных язв и их осложнений при назначении НПВП. К ним относятся: возраст старше 65 лет; язвенная болезнь в анамнезе; большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП; сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС); продолжительность терапии; наличие заболевания, требующего длительного приема НПВП; женский пол; курение; прием алкоголя; наличие H. pylori.
Женский пол является одним из факторов риска, так как была обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВП. Высокий риск развития осложнений у женщин может быть также связан с увеличенным, но не всегда оправданным употреблением НПВП (головные боли, и т.д.).
При сочетанном приеме НПВП и ГКС риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов.
Доза и продолжительность приема НПВП являются одними из определяющих факторов риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений. Высокий риск возникновения язвы отмечается при продолжительной терапии, но максимален в первый месяц приема препарата. Снижение риска в дальнейшем объясняется, по-видимому, адаптационными механизмами, благодаря которым гастродуоденальная слизистая приобретает способность противостоять повреждающему действию НПВП. К сожалению, механизмы адаптации до конца не изучены, возможно, они связаны с увеличением скорости выработки слизи и появлением популяции молодых эпителиальных клеток.
Любой НПВП может вызвать повреждение слизистой, однако относительный риск развития осложнений в разных группах препаратов варьирует. По данным некоторых авторов, наиболее высок риск осложнений при приеме пироксикама и последовательно снижается для индометацина, напроксена, ибупрофена. При сочетанном применении различных групп НПВП их побочные эффекты суммируются.
Доза принимаемого препарата также играет не последнюю роль в развитии НПВП-индуцированных гастропатий. Так, при превышении обычной суточной дозы риск развития осложнений возрастает в 4 раза.

Лечение:

Для лечения назначают:

В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП-индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1-я группа); блокаторы Н+, К+-АТФазы (омепразол и др.; 2-я группа); синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол.
Обоснованием для назначения препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты (1 и 2-я группы), является, во-первых, снижение обратной диффузии Н+ и их повреждающего действия на слизистую оболочку, во-вторых, снижение активности пепсина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивного действия желудочного сока. В-третьих, при высоком внутрижелудочном рН резко уменьшается диффузия НПВП в слизистую оболочку, а следовательно, и их повреждающее действие.
Таким образом, длительная супрессия кислотной продукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4,0 и особенно на уровне 6,0 является одной из главных задач при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Установлено, что подавление кислотной продукции приводит к рубцеванию язв и эпителизации эрозий даже при продолжающемся приеме НПВП, что особенно важно для больных с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены принимать их годами.
Эффективность мизопростола в лечении гастропатий ниже, чем блокаторов Н2-рецепторов и протонной помпы. Однако основным препаратом для профилактики НПВП-индуцированных гастро- и дуоденопатий считается мизопоростол – синтетический аналог простагландина Е1. Кроме того, мизопростол уменьшает риск развития тяжелых осложнений у больных, принимающих НПВП и входящих в группу риска.
При обнаружении у больных с НПВП-индуцированными гастро- и дуоденопатиями в слизистой антрального отдела инфекции H. pylori целесообразно дополнительное назначение антибактериальных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обладают уникальным сочетанием свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины. Согласно

А. С. Свинцицкий, д. м. н., профессор; О. Г. Пузанова, к. м. н., ассистент; кафедра госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Согласно определению научной группы ВОЗ по принципам доклинических испытаний безопасности лекарственных веществ (1967), лекарством, лекарственным средством (ЛС), называется любое вещество или продукт, употребляемый или предполагаемый к употреблению для благоприятного влияния на физиологическую систему или для исследования патологического состояния принимающего его лица. Побочными действиями ЛС называются вредные, нежелательные эффекты, наблюдаемые при обычно применяемых дозах. Условно к побочным эффектам группы А относят достаточно частые побочные действия, являющиеся результатом фармакологического действия ЛС; они известны еще до поступления их в аптечную сеть, поскольку изучаются и воспроизводятся в эксперименте; они дозозависимы и потому могут быть предотвращены при индивидуальном подборе дозы. Побочные действия группы Б (более редкие и не зависят от дозы) объясняются индивидуальной генетически или иммунологически обусловленной реакцией пациента на ЛС. Как известно, безопасных лекарств не существует, но НПВС занимают особое место - как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов (группа А). Более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем в 2/3 случаев - без назначения и контроля врача. Сообщается о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с осложнениями НПВС-терапии, возрастают экономические затраты на их лечение. Так, до 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями указывают на предшествующий прием НПВС. Медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».

Усилиями врачей, пациентов, государственных и общественных деятелей в январе 2000 года в Женеве была организована Всемирная декада костно-суставных заболеваний (The Bone and Joint Decade 2000-2010), призванная привлечь внимание общественности к этой проблеме. В Токийском манифесте 19 апреля 2002 года ревматологи поставили своей целью «снижение бремени патологии костей и суставов для общества», было предусмотрено и расширение исследований в этой области. Создание новых противовоспалительных ЛС ориентировано не столько на повышение эффективности, сколько на большую их безопасность. В нашей стране ситуация особенно драматична - именно НПВС являются причиной половины всех осложнений фармакотерапии, в абсолютном большинстве случаев это касается поражений желудочно-кишечного тракта.

Суть понятия «НПВС-гастропатия»

Предложенным в 1986 году S. H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВС-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны (ГДЗ), связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Критерии диагностики НПВС-гастропатии разработаны сотрудниками Московского НИИ ревматологии (В. А. Насонова, 1991). Специфические особенности этих поражений - появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация осложнением (до 60% - кровотечением, реже - перфорацией язвы, стенозом привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВС.

Согласно МКБ-10 диагноз следует формулировать следующим образом, например: «НПВС-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, K 25, K 92). Литературные указания на НПВС-индуцированные или НПВС-ассоциированные гастродуоденальные эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами термина НПВС-гастропатия. НПВС - этиологический фактор именно заболевания НПВС-гастропатии, однако у пациентов с язвенной болезнью с непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны (ГДЗ) во время НПВС-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали зарубежные исследования, НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни (чаще кровотечение), чему способствуют их дезагрегационный эффект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации. Ингибируя ангиогенез, все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.

Безопасность противоревматической терапии

Сотрудники кафедры госпитальной терапии №2 НМУ (заведующий - профессор А. С. Свинцицкий) изучают проблему безопасности противоревматической терапии в течение 20 последних лет. Анализ литературы и наши собственные наблюдения показывают, что наиболее частыми ошибками практических врачей являются попытки клинической, а не эндоскопической оценки переносимости НПВС-терапии, широкое назначение НПВС без учета риск-факторов, их побочных действий, а также заведомо неэффективные профилактические меры и средства (применение НПВС в свечах, инъекциях, кишечнорастворимых таблетках; прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, сукралфата и других гастропротекторов; прием НПВС после еды, запивание их молоком и пр.). Нередко и в научных статьях гастротоксичность НПВС описывается как появление или обострение гастрита, диспептических явлений и т.п. Нелишним поэтому будет напоминание о том, что асимптомность - характерный признак (критерий) 70-82% НПВС-гастропатий, объясняемый неспецифическим обезболивающим и противовоспалительным эффектом этих ЛС, и никакой самый тщательный расспрос и клиническое обследование пациента не заменяют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). К сожалению, невозможно рекомендовать конкретные сроки проведения ЭГДС и количество таких исследований в течение НПВС-терапии. На клинической базе нашей кафедры ЭГДС проводится до назначения НПВС (при отсутствии противопоказаний) и в процессе лечения - сроки диктуются задачами исследования, а иногда обусловлены появлением диспепсии. Мы подтвердили слабую корреляцию клинических симптомов (тошнота, тяжесть в эпигастрии, изжога, боль в животе) и эндоскопической картины. По нашим данным, диспептические жалобы отмечались у 23% больных остеоартрозом (из 155), которые в связи с обострением и резистентностью синовита регулярно в течение 2,5-3 недель принимали «безопасные» НПВС (мелоксикам, ибупрофен, диклофенак), но лишь у половины из них при ЭГДС выявлены гастродуоденальные эрозии и/или язвы. Общая частота появления острых эрозивно-язвенных поражений ГДЗ достигла 35%, а собственно язвенные дефекты наблюдались у 12% обследованных. «Симптоматическими» были, как правило, поражения пилорического канала, 71% НПВС-гастропатий не имели клинических проявлений.

Патогенез НПВС-гастропатий

Современные представления о патогенезе НПВС-гастропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ, простагландинсинтетазной) концепции. Однако в течение нескольких первых дней НПВС-терапии значительная роль принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка. В то же время слизистая оболочка начинает приспосабливаться к локальным повреждающим влияниям - феномен адаптации описан для препаратов с коротким периодом полувыведения (диклофенак, ибупрофен): его опосредуют не простагландины, а ростовые факторы, и вследствие адаптации ранние НПВС-гастропатии (эрозии) склонны к спонтанному заживлению даже при продолжении приема НПВС. По нашим данным (О. Г. Пузанова, 2001), частота развития эрозивно-язвенных поражений, выявленных при ЭГДС на 4-5-й день и на 3-й неделе НПВС-терапии у больных остеоартрозом, одинакова (соответственно 19% и 18%). Нами отмечено преимущественное поражение проксимальных отделов желудка на первой неделе исследования и дальнейшее перемещение поражений в антральный отдел. При продолжении НПВС-терапии мы наблюдали эпителизацию 76% эрозий (преимущественно субкардиальной локализации), тогда как антральные поражения либо не претерпевали существенных изменений (14% всех эрозий), либо трансформировались в язвы (10%), вдвое, с 22 до 45%, увеличилась доля язв в структурах НПВС-гастропатий. Изучение ранней адаптации представляется важным в связи со следующими данными: при ее отсутствии возможно повышение риска развития желудочного кровотечения.

Несколько отсроченное (у большинства людей, по сравнению с местными эффектами НПВС) угнетение синтеза простагландинов - основное, системное действие этих средств - наиболее выражено именно в антральном отделе желудка (А. С. Свинцицкий, 1991). Ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают более тяжелые гастродуоденальные поражения - эндоскопические и клинические язвы. Дефицит простагландина І2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу и объясняет определенный профилактический эффект мощных антисекреторных и гастропротекторных средств. Однако первично кислотозависимым заболеванием НПВС-гастропатию назвать нельзя. Вновь ссылаясь на собственные данные 2001 года, отметим, что зависимости частоты возникновения НПВС-гастропатий от исходной кислотообразующей функции желудка у больных остеоартрозом не отмечалось - эрозивно-язвенные поражения с одинаковой частотой (44%) выявлялись при гипер-, нормо- и гипоацидном состоянии. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) ведет к замедлению клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетает синтез поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, активирует нейтрофилы. Эти процессы происходят во всех участках ГДЗ, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка. Наконец, происходит и так называемая вторичная адаптация ГДЗ к НПВС (феномен простагландиновой гастропротекции): через 3-4 месяца их регулярного приема риск НПВС-гастропатий существенно снижается.

Профилактика НПВС-гастропатий

Из представленного патогенеза понятно, что применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.) может быть эффективной профилактической мерой только относительно ранних НПВС-гастропатий. Говоря о снижении гастротоксичности путем комбинации НПВС с антацидами, антисекретантами и гастропротекторами, следует отметить, что эффективность сукральфата не превышает плацебо; антациды и Н2-блокаторы могут нивелировать угрожающие диспептические симптомы и угнетать становление механизмов адаптации желудка к местным повреждающим эффектам НПВС.

Данные масштабных контролированных исследований последних лет (ASTRONAUT, OMNIUM, MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR, IMPROVE, PAIN) подтверждают профилактическую эффективность следующего подхода при НПВС-терапии: выбор ЦОГ-2-ингибиторов или минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах, применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростолом) или с любым ингибитором протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе.

Комбинированный препарат Артротек (в Украине не зарегистрирован) создавался для одновременного предупреждения системных и локальных эффектов НПВС - в нем мизопростол как мантия покрывает диклофенак в кишечнорастворимой оболочке. Разработанный нами и запатентованный (2001) способ профилактики НПВС-гастропатий учитывал специфику повреждающих эффектов препаратов на всех этапах применения: непродолжительный (4-5 дней) курс НПВС-терапии мы рекомендовали проводить диклофенаком в кишечнорастворимой форме или избирать парентеральный путь введения средства; при сохранении клинико-лабораторных признаков синовита для дальнейшего лечения целесообразна комбинация простой таблетированной формы диклофенака с мизопростолом или применение ЦОГ-2-селективного мелоксикама. Как представляется, кислотостойкое покрытие таблетки предупреждает местные повреждающие влияния НПВС; одновременно, несмотря на отсутствие непосредственного контакта диклофенака со слизистой оболочкой желудка, в ней происходят адаптационные процессы, вследствие чего возникшие эрозии склонны к заживлению, а дальнейший прием диклофенака в простой таблетированной форме не вызывает повреждений желудка (по крайней мере, проксимальных его отделов) вследствие местных повреждающих механизмов. С конца 1-й недели гастропротекцию обеспечивает мизопростол или ЦОГ-2-ингибитор.

Сравнительный анализ токсичности НПВС

Какие из НПВС можно считать сравнительно малотоксичными? Во-первых, химическая структура средств этой группы не позволяет предугадать их эффективность и токсичность. Кроме того, индивидуальность реакций на НПВС, очевидно, связана с наличием в организме многочисленных изоформ ЦОГ, особенностями рецепторов и т.п. Определенные надежды возлагались в свое время на ЦОГ-3-ингибитор - ацетаминофен (парацетамол), но выяснилось, что регулярное применение его в суточной дозе 2-3г сопровождается эрозивно-язвенной гастропатией (3,5% в год), что сопоставимо с обычными НПВС. Нецелесообразно также комбинировать парацетамол с НПВС (даже снижая дозу последнего) - гастротоксичность возрастает.

Во-вторых, следует помнить о периоде полувыведения средства и его ЦОГ-2-селективности - они не определяют эффективность, но влияют на токсичность. Так, НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа - ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама. Период полувыведения надо учитывать, определяя больному кратность приема НПВС, то же касается ретардных форм, более склонных к кумуляции и плохой переносимости. Эффективность ЦОГ-2-селективных ингибиторов (мелоксикам, нимесулид) и ЦОГ-2-специфических (или высокоселективных) коксибов не превышает таковую у традиционных НПВС (в адекватных дозах), а гастротоксичность их значительно ниже.

В-третьих, эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы: эффект максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке. Вопрос высокой дозы НПВС иногда принципиален - например, острый подагрический артрит требует не постепенного наращивания доз НПВС, а максимальной первоначальной дозы (как известно, в таком случае отдается предпочтение нимесулиду и не показан ибупрофен).

Риск-факторы НПВС-гастропатий

Чрезвычайно важен тщательный расспрос и обследование пациента перед назначением НПВС-терапии, информирование его об особенностях побочных действий препаратов. Первичная профилактика НПВС-гастропатий с учетом наличия и значимости риск-факторов - наиболее рациональная тактика врача. Результатом такого подхода является более чем 40% редукция гастроинтестинальных эффектов этих лекарств.

Риск-факторы НПВС-гастропатии разделены на установленные и возможные (Е. Л. Насонов, 2000).

К установленным риск-факторам относятся:

пожилой возраст;
гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
прием высоких доз НПВС;
длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.

К возможным риск-факторам НПВС-гастропатий относятся:

наличие ревматоидного артрита;
женский пол;
курение;
употребление алкоголя;
инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).

Понятно, что для снижения гастротоксичности НПВС нужно модифицировать образ жизни пациента (отказ от алкоголя, курения) и по возможности корригировать прием НПВС и сопутствующую терапию.

Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск НПВС-гастропатий имеют лишь пациенты без единого установленного риск-фактора, при наличии показаний допускается назначение им традиционных неселективных НПВС. При выявлении хотя бы одного риск-фактора вероятность развития НПВС-гастропатии оценивается как умеренная, в этом случае следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору. Наконец, риск НПВС-гастропатии высок у больных с двумя риск-факторами или с одним из четырех тяжелых (выделено подчеркиванием). Так, в случае отягощенного язвенного анамнеза или у пациента пожилого возраста при необходимости применения НПВС надо комбинировать ЦОГ-2-ингибитор с ИПП. Надо помнить о том, что у пожилых пациентов чрезвычайно легко возникают токсические эффекты НПВС, осложненные НПВС-индуцированные желудочные кровотечения, острая почечная недостаточность и неврологические осложнения (головные боли, головокружение, деперсонализация). НПВС-терапия в пожилом возрасте должна назначаться по строгим показаниям. Крайне нежелателен индометацин (бывший золотой стандарт НПВС) - его в настоящее время назначают лишь молодым пациентам, обычно при спондилоартритах.

Безопасность НПВС-терапии при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (при ССЗ)

Несколько более сложен вопрос безопасности НПВС-терапии в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследовании VIGOR показана высокая частота (42% в год) тромбоэмболических кардиоваскулярных событий при применении рофекоксиба (1,67%) в сравнении с напроксеном (0,7%). Теоретически предпосылка повышения риска тромбозов при лечении ЦОГ-2-ингибиторами (коксибами) такова: селективное ингибирование ЦОГ-2 не сохраняет синтез простациклина и не угнетает синтез тромбоксана А2. Предложена такая тактика: при наличии риска сосудистых тромботических осложнений терапия ЦОГ-2-ингибиторами должна быть дополнена аспирином в низкой дозе. Следует помнить, что ибупрофен и индометацин снижают дезагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты, а диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не угнетают ее. Более поздние исследования, в частности IMPROVE, не показали повышения частоты тромбозов при приеме ЦОГ-2-ингибиторов в сравнении с другими неселективными НПВС (кроме напроксена), поэтому результаты VIGOR, вероятно, следует рассматривать в плане перспектив использования дезагрегантных свойств напроксена.

Хеликобактерная инфекция и НПВС

Вопрос о целесообразности или нецелесообразности эрадикации хеликобактерной инфекции в плане профилактики и лечения НПВС-гастропатии остается открытым. Согласно Маастрихтскому консенсусу 2-2000, она не обязательна, а желательна перед планируемой НПВС-терапией. Это положение касалось длительной НПВС-терапии, а наиболее токсичен прием НПВС до месяца. Кроме того, в большинстве случаев пациенты ревматологов (больные остеоартрозом) нацеливаются врачом на недлительные курсы НПВС, учитывая хондротоксичность основных средств этой группы. Наконец, в схемах эрадикации, оказавшихся профилактически эффективными в плане НПВС-гастропатий, использовались препараты висмута, который способен к кумуляции в слизистой оболочке желудка и стимуляции синтеза в ней простагландинов.

По нашим данным, появление диспептических расстройств в ходе трехнедельной НПВС-терапии не зависит от Нр-статуса: среди больных остеоартрозом без язвенной болезни в анамнезе частота НПВС-ассоциированной диспепсии составила 26% у Нр-позитивных и 19% у Нр-негативных обследованных. С одинаковой частотой выявлялись и собственно НПВС-гастропатии - у 41% и 36%, причем частота язв была сопоставимой - 17% и 14%. Таким образом, негативный эффект сопутствующего хеликобактериоза на переносимость НПВС при их непродолжительном регулярном применении у пациентов с обострением остеоартроза не был подтвержден. Объяснить это можно возможным усилением синтеза простагландинов в Нр-инфицированной слизистой оболочке желудка, а также разнонаправленным влиянием лекарств и инфекции на процессы апоптоза и пролиферации в ней. Сложность взаимодействия этих двух факторов гастродуоденальной патологии требует дальнейшего изучения с учетом штаммов Нр, особенностей примененных НПВС и т.д. Отсутствие новых повреждений проксимальных отделов желудка после 4-5-го дня НПВС-терапии у Нр-инфицированных пациентов опровергает предположение о негативном влиянии сопутствующего хеликобактериоза на адаптацию слизистой оболочки к местным повреждающим эффектам НПВС.

Тактика ведения больных с НПВС-гастропатиями

Какова же тактика ведения больных с выявленными НПВС-гастропатиями? Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП в стандартной дозе (в перспективе - мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол - в первые 2 недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат). По нашим данным, 4-недельный прием мизопростола в суточной дозе 800 мкг на фоне отмены НПВС сопровождался заживлением 89% гастродуоденальных язв. Гастроинтестинальные осложнения терапии НПВС-гастропатий мизопростолом отмечены у 29% пациентов, метроррагия - у 11%. Выполнение пациентами рекомендаций по соблюдению лечебно-охранительного режима и диеты оказывалось достаточным для эффективного лечения антральных эрозий, в то время как заживление язв наблюдалось лишь в 67% случаев.

Приводим клинический случай, демонстрирующий длительное (1996-2003 гг.) наблюдение за пациенткой Р., 1951 года рождения. Показание к НПВС-терапии - первичный полиостеоартроз с поражением дистальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных, I плюсне-фаланговых суставов, узелковой формы (узелки Гебердена) с быстро прогрессирующим течением, рентгенологическая стадия II, рецидивирующие синовиты (незначительно/умеренно выраженные, резистентные к парацетамолу), ФНС I стадии. Сопутствующая патология: хронический H. pylori-ассоциированный гастродуоденит, желчнокаменная болезнь (клиническая стадия), хронический калькулезный холецистит, мочекаменная болезнь, вторичный хронический пиелонефрит, ХПН 0 степени, артериальная гипертензия I стадии. На фоне недлительных курсовых приемов Вольтарена в суточной дозе 75 мг развились множественные асимптомные острые эрозии антрального отдела желудка, в связи с чем в 1999 году методика НПВС-терапии была изменена. При очередном обострении синовита наряду с НПВС рекомендован курс мелоксикама 75 мг/сут. На 5-й день лечения была проведена плановая ЭГДС и выявлены множественные субкардиальные эрозии, зажившие при продолжении терапии мелоксикамом. В дальнейшем у больной наиболее безопасной оказалась разработанная нами вышеописанная методика последовательного приема кишечнорастворимого диклофенака с переходом с 5-го дня на мелоксикам. В феврале 2003 года по настоянию больной проведена эрадикация H. pylori (7-дневная тройная терапия - кларитромицин, амоксициллин, омепразол), эффективность ее подтверждена в апреле 2003 года дыхательным тестом (ДОВ=0,7‰). Попытка лечения диклофенаком в безопасной дозе (75 мг/сут) в сентябре 2003 года привела к развитию НПВС-гастропатии на 16-й день приема (острая поверхностная язва антрального отдела - диаметром 0,7 см). В настоящее время больная по-прежнему наблюдается нами, базисное лечение остеоартроза проводится хондроитин сульфатом, а краткие курсы НПВС-терапии - нимесулидом в сочетании с омепразолом.

Литература

А.С. Свинцицкий НПВП гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения/ научно-практическая ревматология, 2002, №3, с. 26-31.
Избранные лекции по клинической ревматологии/ под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Вунчука, М., Медицина, 2001, 272 с.
Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей/ под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова, М., Литтерра, 2003, 507 с.

НПВП-гастропатия характеризуется патологическими трансформациями слизистой желудка, причиной которых является продолжительное употребление противовоспалительных нестероидных лекарственных препаратов. Для НПВП-гастропатии характерно отсутствие или слабая выраженность симптоматики заболевания.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства считаются самыми востребованными препаратами, которые применяются для лечения воспаления и снятия болевых ощущений. В последнее время применение такого вида препаратов возросло в несколько раз. В связи с этим выросло и количество пациентов, имеющих повреждения слизистой желудка вследствие длительного употребления этого типа лекарств. НПВП-гастропатия диагностируется у трети пациентов, принимающих НПВП продолжительное время.

Принимают нестероидные противовоспалительные препараты обычно пациенты с ревматоидным артритом, также с такими патологиями, как: остеохондроз¸ подагра, остеоартроз и другими болевыми синдромами хронического характера.

Медицинский термин «НПВП-гастропатия» был введен для того, чтобы отличать классическое поражение слизистой органа от специфического поражения оболочки желудка при длительном употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов.

Областью поражения является чаще верхний отдел ЖКТ, а не 12-ти перстная кишка. При обследовании выявляются диффузные эрозии, эритемы, микрокровотечения, кратерообразные язвы.

Причины возникновения НПВП-гастропатии

Гастропатия данного типа возникает после длительного, непрерывного лечения нестероидными лекарственными средствами на протяжении 4 и более недель. Кроме этого, имеются дополнительные факторы, которые повышают риск возникновения заболевания. К ним можно отнести:

Пожилой возраст. Вследствие возрастных трансформаций ЖКТ возрастает и риск развития патологии в процессе приема НПВП.
Наличие в анамнезе язвенной болезни. Прием лекарств оказывает негативное воздействие на слизистую желудка, вызывая появление повторных эрозивных изменений. Присутствие бактерии Хеликобактер пилори усугубляет протекание болезни.
Превышение дозировки употребляемых нестероидных препаратов или совместный прием нескольких видов лекарств данного типа. При комбинированном приеме препаратов побочные эффекты увеличиваются. Максимальный наблюдается на первом месяце приема медикаментов. Это объясняется периодом адаптации организма к воздействию НПВП.
Наличие сопутствующих патологий – артериальная гипертензия, ишемическое заболевание сердца и прочие.
Употребление НПВП в сочетании с препаратами другого направления. Применение НПВП с глюкокортикостероидами повышает риск формирования патологии. Употребление НПВП на фоне терапии антикоагулянтами увеличивает риск возникновения эрозивного кровотечения.
Женский пол. Женщины чаще употребляют нестероидные препараты. Их применение происходит при менструальных болях, головной боли на фоне стресса и усталости.
Наличие вредных привычек. Употребление алкоголя и злоупотребление курением оказывают губительное воздействие на гастродуоденальную слизистую, провоцируя ее раздражение и последующее воспаление.

Эти негативные зависимости в совокупности с употреблением НПВП увеличивают риск возникновения эрозивно-язвенных изменений.

Риск появления заболевания оценивается, принимая во внимание количество факторов риска у больного, который принимает НПВП. Существует 3 степени риска:

Высокая степень риска характеризуется наличием двух и более факторов, предрасполагающих к формированию НПВП-гастропатии и/или наличием осложненной язвы в анамнезе. В данном случае больным дается рекомендация избегать приема НПВП или употреблять их в минимальной дозировке в сочетании с протекторными препаратами.
Умеренная. Данное состояние обозначено наличием 1-2 факторов риска, есть присутствие неосложненной язвы в анамнезе. Прием НПВП сочетается с протекторной терапией.
Низкая. Здесь подразумевается отсутствие факторов риска. В данном случае больные не нуждаются в назначении препаратов для профилактики.

НПВП-ассоциированная гастропатия возникает не у всех пациентов, принимающих препараты. Некоторые могут продолжительное время принимать препараты этой группы лекарств без большого вреда для здоровья.

Главным механизмом, который способствует повреждению слизистой, считается блокада фермента циклооксигеназы. Данный фермент представлен двумя изомерами — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. С первым из них и связано побочное воздействие НПВП.

Блокада ЦОГ-2 объясняет противовоспалительный и анальгезирующий эффект, что считается основанием для применения данных лекарств в ревматологии и неврологии.

Снижение секреции ЦОГ-1 ведет к уменьшению выработки простагландинов в слизистой органа, что способствует росту агрессивности желудочного сока и снижению функциональности местных факторов защиты.

При продолжительном употреблении НПВП активизируется перекисное окисление липидов, и происходит накопление в тканях свободных радикалов, начинается подавление синтеза оксида азота, что дополнительно имеет немаловажное значение в развитии гастропатии.

Симптомы заболевания

Клинические проявления НПВП-гастропатии бывают разными. В половине случаев заболевание не имеет симптоматики, а диагностирование ее происходит только на этапе возникновения осложнений.

В прочих случаях возникают следующие симптомы: тошнота, болезненные ощущения и тяжесть в области эпигастрия, уменьшение аппетита, метеоризм, изменение частоты стула – диарея или запоры.

Болевые ощущения чаще возникают в ночное время суток. Часто можно наблюдать несоответствие итогов исследования методом эндоскопии клинической картине заболевания.

У некоторых больных наблюдаются множественные изъязвления слизистой пищеварительного органа при отсутствии болевых ощущений, и, наоборот, при выраженной симптоматике могут отсутствовать эндоскопические изменения слизистой.

Бессимптомные формы НПВП-гастропатии часто начинаются с клиники желудочно-кишечного кровотечения, может появиться рвота в виде кофейной гущи и черный стул. Это происходит в сопровождении гемодинамических расстройств с гипоксией и сбоем в кровоснабжении жизненно важных органов. Подобные больные часто поздно обращаются за медицинской помощью и принимают далее НПВП на фоне кровотечения, это еще больше усугубляет ситуацию.

Постановка диагноза

Из-за множества вариантов проявления патологии и расхождений в эндоскопической и клинической картине патологии диагностирование НПВП-гастропатии может вызвать значительные трудности. После осмотра специалиста (гастроэнтеролога), выяснения анамнеза, выявления симптоматики врач может выявить связь между развитием патологии и употреблением НПВП-препаратов.

Следующим этапом диагностирования является назначение следующих инструментальных методов исследования:

Эзофагогастродуоденоскопия. Этот метод определяет место расположения и интенсивность протекания патологического процесса, число изъязвлений и общее состояние слизистой ЖКТ. Также в процессе исследования проводят биопсию язв и эрозий.
Рентгенография желудка с контрастированием. Она применяется в случае невозможности проведения ЭГДС.

Среди лабораторных методов исследования, которые играют второстепенную роль в диагностировании, можно выделить следующие:

анализ кала на наличие скрытой крови;
тесты на определение присутствия бактерии (ПЦР, ИФА, исследование биоптатов и прочее);
рН-метрия. Дает возможность определить кислотность желудочного сока и диагностировать агрессивные факторы риска.

Дифференциальная диагностика НПВП-гастропатии проводится с язвой желудка. Также проводят дифференцированную диагностику с синдромом Золлингера-Эллисона, со злокачественными патологиями желудка.

Для исключения патологии со стороны поджелудочной железы, печени, желчного пузыря делают УЗИ брюшины.

МРТ или КТ назначают для уточнения диагноза в качестве дополнительного исследования.

Лечение заболевания

Когда отмена приема НПВП невозможна по каким-либо причинам, пациенту назначают индивидуальную схему лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) – «Лансопразол», «Омепразол», «Рабепразол», «Пантопразол». Лечение проводится в течение 1-2 месяцев непрерывно.

Также в лечении применяют аналоги простагландинов E1 («Мизопростол», «Энпростил»), обладающие цитопротекторным действием, увеличивая синтез слизи в желудке.

Дополнительно принимаются гастропротекторы («Де-нол») и обволакивающие средства («Фосфалюгель»).

При наличии Хеликобактер пилори назначают эрадикационную терапию препаратами антибактериального направления.

Когда возникают осложнения, выполняют хирургическое вмешательство. Чтобы остановить кровотечение, проводят эндоскопические гемостатические манипуляции и одновременное парентеральное введение коагулянтов. При обширном кровотечении, прободении язвы, больших язвенных дефектах делают иссечение и ушивание дефекта, гастроэнтеростомию, резекцию желудка.

Осложнения патологии

Самым частым осложнением НПВП-гастропатии считается развитие кровотечения из язвенных дефектов. Это состояние при отсутствии адекватного лечения может привести к появлению геморрагического шока и в дальнейшем – к летальному исходу.

Перфорация язвы опасна тем, что при попадании содержимого желудка в полость брюшины может начаться перитонит. При проникновении токсинов в кровоток может развиться интоксикация организма, продолжительное течение перитонита чревато возникновением сепсиса, тогда потребуется хирургическая операция.

Прогноз

При правильном приеме НПВП, своевременном определении факторов риска и проведении профилактики гастропатии прогноз патологии довольно благоприятный.

Профилактика патологии

Профилактика данного заболевания состоит из следующих рекомендаций, включающих уменьшение количества факторов риска:

Прием лекарственных препаратов в минимально возможных эффективных дозах и по возможности коротким курсом.
Применение схемы приема, где предусмотрено избегание одновременного приема НПВП двух и более видов одной группы.
Употребление лекарств после приема пищи.
Совершенствование медикаментозных видов НПВП: ректальные суппозитории, растворы для парентерального введения, пластыри (снижают риск появления гастропатии в 2 первые недели терапии).
Профилактический прием антисекреторных препаратов.

КАТЕГОРИИ