Лимфома медиастинальная средостения. Развитие медиастинальной лимфомы средостения

Лимфома средостения – злокачественное новообразование, которое развивается из медиастинальных лимфоузлов. У пациента может возникать кашель, чувство стеснения в груди, трудности с дыханием и боль. Лимфома средостения выявляется с помощью гистологического, иммуноморфологического исследований, рентгенографии и компьютерной томографии. В международной классификации болезней (МКБ-10) лимфома средостения обозначается кодом C38.

Клиническим выражением лимфомы средостения может служить чувство стеснения в груди, одышка, тахикардия, нарушение глотания, осиплость голоса

В средостении находится большинство органов грудной клетки. Всё средостение окружено соединительной тканью, которая выполняет опорную функцию и состоит из сравнительно небольшого количества клеток. Из-за большой межклеточной массы структур соединительной ткани она может поддерживать форму органов. В средостении соединительная ткань защищает от механических повреждений. Белки – коллаген – образуют плотную сетку, которая поддерживает органы. Между этими волокнами находятся протеогликаны. Средостенная соединительная ткань служит в качестве резервуара для воды, а также выполняет важные функции в защите от болезней.

Первичная медиастинальная – диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, которая возникает в тимусе.

Злокачественное новообразование чаще всего поражает молодых людей на 3 или 4 десятке жизни. Заболевание чаще всего встречается у женщин, чем у мужчин. На его долю приходится 5-7% всех агрессивных лимфом.

Приблизительно 20% всех неходжкинских лимфом и 60% лимфом Ходжкина располагаются в переднем и среднем средостении. Лимфомы в заднем средостении – очень редкое явление. У детей в 45% случаев злокачественным новообразованием в переднем средостении является лимфома. У 60% пациентов с лимфомой Ходжкина имеются симптомы в средостении. Только у 3% пациентов симптомы ограничены внутригрудной локализацией.

Причины возникновения

Точная причина развития заболевания не установлена. Как считают исследователи, подавление генов супрессоров опухоли (подавляют рост злокачественных клеток) или появление онкогенов (стимулируют рост опухолевых клеток) – вероятная причина развития лимфомы средостения. В группу повышенного риска входят пациенты с ВИЧ, вирусным гепатитом, ревматоидном артритом, системной красной волчанкой, синдромом Вискотта-Олдрича или другими первичными иммунодефицитами.

Основные факторы риска:

Табакокурение.
Ультрафиолетовое облучение.
Повышенное потребление животных белков.
Ранняя радиотерапия или химиотерапия.
Применение противоэпилептических средств.

Симптомы

Потеря аппетита может являться начальным сигналом наличия заболевания

У пациентов наблюдается легкая лихорадка, увеличение лимфоузлов на шее, в подмышках, в паху или груди.

Основные симптомы:

Усталость и снижение способности концентрировать внимание.
Ночная потливость.
Лихорадка.
Потеря аппетита и внезапное уменьшение массы тела.
Боль в лимфатических узлах после употребления алкоголя.

Лихорадка, ночная потливость и потеря веса также называются «В-симптомами».

Поздние осложнения и симптомы:

Увеличение селезенки и печени.
Анемия (в случае поражения костного мозга).

Диагностика

Компьютерная томография, более детально, чем обзорная рентгенография позволяет рассмотреть конгломерат опухоли, увеличение лимфоузлов средостения

Большинство пациентов имеют симптомы, которые зависят от объема и степени заболевания. Симптомы рецидивирующего заболевания, соответственно, изменяются и зависят от вовлеченного органа. Вначале врач собирает анамнез, а затем проводит физический осмотр.

Физический осмотр может выявить следующее:

Синдром верхней полой вены.
Пальпируемую массу в надключичной области.
Нарушения дыхания.
Лимфаденопатию (увеличение размеров одного или нескольких лимфоузлов).

Важную информацию врачу может предоставить общий анализ крови и функции печени. Повышение уровня лактатдегидрогеназы является неблагоприятным прогностическим признаком и обычно наблюдается у большинства пациентов.

Маркеры альфа-фетопротеина и бета-человеческого хорионического гонадотропина часто сильно повышаются у пациентов со злокачественными лимфоидными новообразованиями в средостении.

Рекомендуется провести рентгенографию грудной клетки. Сильное ее увеличение считается плохим признаком и указывает на неблагоприятный прогноз. Это может иметь терапевтические последствия позже в лечении, если рассматривать лучевую терапию

Также понадобится пройти компьютерную томографию. Распространение злокачественных новообразований на плевру, перикард и даже грудную стенку указывает на неблагоприятное течение болезни. Поражение печени, почки и периферических лимфатических узлов чаще встречается во время рецидива. Иногда может потребоваться проведение компьютерной томографии шеи и других мягких тканей.

Позитронно-эмиссионная томография считается стандартным методом диагностики до начала терапии. Решения о лечении, основанные исключительно на результатах сканирования ПЭТ, неинформативны, и пациентам, возможно, потребуется пройти дополнительные диагностические процедуры.

Иногда требуется проведение хирургического вмешательства для получения достаточного количества образцов. Нередко биопсии могут быть «недиагностическими» из-за обширного поражения тканей, поэтому могут потребоваться дополнительные исследования. Чаще всего пациенты проходят либо медиастиноскопию, либо торакоскопию, в зависимости от местоположения лимфомы.

Для установления диагноза часто необходимы вспомогательные исследования, которые включают иммуногистохимию, иммунофенотипирование и другие цитогенетические исследования. Дополнительные диагностические процедуры выбираются лечащим врачом в ходе обследований.

Для того чтобы врач мог судить о том, как далеко распространилась (лимфосаркома), необходимы дополнительные обследования. Если врач подозревает, что болезнь задела спинной мозг, он возьмет на гистологическое исследование цереброспинальную жидкость между двумя позвонками поясничного отдела позвоночника. С помощью гистологического анализа врач сможет исключить или подтвердить наличие лимфомы в нервной системе.

Классификация

В медицине для определения стадии лимфомы используется классификация Анн-Арбор. Существует 4 разные стадии неходжкинской лимфомы:

I стадия: поражен один лимфатический узел или один орган вне лимфатической системы.
II стадия: затронуты по крайней мере два лимфоузла на одной и той же стороне диафрагмы.
III стадия: затронуты лимфоузлы на обеих диафрагмальных сторонах.
IV стадия: рассеянное или локализованное вовлечение по меньшей мере одной нелимфоидной ткани (легкого, печени, костного мозга) с вовлечением или без участия лимфатических узлов.

Лечение

Принимается внутрь, за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после еды

Пациентам с синдромом верхней полой вены крайне важно установить диагноз своевременно. Многие ученые выступают против проведения лучевой терапии у этих пациентов и скорее рекомендуют системную иммунохимиотерапию. Радиация может ухудшать прогноз болезни. Пациенты, которые относительно стабильны, должны в обязательном порядке перед началом лечения лимфомы средостения пройти все обследования

Иммунохимиотерапия

Комбинированная химиотерапия на основе антрациклинов является основой лечения первичной медиастинальной B-клеточной лимфомы. Пациентам назначают Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин и Преднизон в сочетании с Ритуксимабом.

Ритуксимаб является моноклональным анти-CD20-антителом, которое изменило лечение лимфомы В-клеток и стало стандартным компонентом лечения всех форм лимфомы, которые экспрессируют CD20.

Радиотерапия

Неходжкинская лимфома чувствительна к радиоактивному излучению. Однако лучевая терапия эффективна только локально: она действует в области, которую облучают. Поскольку неходжкинская лимфома редко встречается в ограниченной степени и распространяется через кровь и лимфатическую систему, только в нескольких случаях она может быть излечена полностью радиотерапией. В большинстве случаев лучевая терапия проводится в амбулаторных условиях.

Она назначается, если химиотерапия недостаточно эффективна. Лучевая терапия также может проводиться вместе с химиотерапией.

Терапия антителами

Противопоказан при гиперчувствительности к препарату и индивидуальной непереносимости

Терапия антителами основана на том факте, что они способны распознавать определенные структуры (антигены) на поверхности опухолевых клеток. Антитела прикрепляются к опухолевой клетке и заставляют собственную иммунную систему организма распознавать и уничтожать злокачественные клетки.

В настоящее время существуют два одобренных антитела, которые эффективны против некоторых форм неходжкинской лимфомы:

Ритуксимаб.
Алемтузумаб.

Предпосылкой для успешного лечения является то, что опухолевые клетки неходжкинской лимфомы имеют соответствующие поверхностные антигены. Если это так, врач выявляет перед началом любой терапии иммуногистологическим исследованием антигены клеток. В некоторых случаях такая терапия комбинируется с химиотерапией.

Радиоиммунотерапия

При определенных обстоятельствах используется радиоиммунотерапия. Основой этого лечения является терапия антителом, которое связано с радиоактивным веществом. Антитело присоединяется к поверхностному антигену опухолевой клетки, после чего радиоактивное вещество разрушает ее.

Трансплантация стволовых клеток и высокодозная химиотерапия

Трансплантация стволовых клеток и высокодозная химиотерапия не являются одними из стандартных методов лечения. Поскольку процедуры имеют большую нагрузку на организм, их обычно используют только в контролируемых испытаниях.

Химиотерапия с высокой дозой может быть рассмотрена в случае выявления агрессивной опухоли, которая не реагирует на другие методы лечения. Иногда это лечение может быть полезно на поздних стадиях вялотекущей неходжкинской лимфомы.

Хотя цитостатические препараты эффективно борются с раковыми клетками, они также разрушают, помимо прочего, кроветворные клетки в костном мозге. Поэтому стволовые клетки берутся из костного мозга до высокодозной химиотерапии. После терапии экстрагированные клетки снова вводятся в кровь пациента. В редких случаях используется кровь донора.

Новые методы лечения

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день, капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается

Относительно новым вариантом лечения принято считать лекарственную терапию ингибиторами тирозинкиназ. Препараты этой группы специфически подавляют рост клеток лимфомы. Ингибиторы тирозинкиназы связываются с определенными рецепторами в клеточных мембранах и тем самым ингибируют тирозинкиназы – это специфические ферменты, которые играют важную роль в делении клеток.

Наиболее часто назначаемые препараты:

Ибрутиниб.
Иделалисиб.

Пациенты могут принимать лекарства в виде таблеток. Хотя препараты также могут вызывать определенные побочные эффекты, они обычно лучше переносятся по сравнению с традиционной химиотерапией.

Прогноз заболевания

Низкосортные (менее злокачественные) неходжкинские лимфомы могут прогрессировать в течение нескольких лет. Они обычно растут относительно медленно. Даже на последних стадиях существует возможность подавить рост опухоли.

Очень злокачественная неходжкинская лимфома требует быстрого начала терапии. Высокосортная лимфома растет очень быстро и может распространяться в других областях тела. На ранних стадиях заболевания почти все пациенты могут быть излечены. При отсутствии лечения пациент может погибнуть. Риск рецидива (повторения) относительно высок при высокосортной неходжкинской лимфоме.

Факторы, которые влияют на прогноз болезни:

Поражение более чем одного органа вне лимфатической системы.
Возраст старше 60 лет.
Общее состояние здоровья.
Увеличение лактатдегидрогеназы в крови.

У пациентов с лимфомой средостения риск развития другой формы рака увеличивается. Поэтому важно, чтобы пациенты ежегодно проходили профилактические обследования.

Успех лечения и выживаемость пациентов зависят от диагноза. На I стадии лимфомы Ходжкина около 95% больных выживают в течение 10 лет. На III-IV стадии выживаемость снижается до 45%. Агрессивные лимфомы имеют неблагоприятный прогноз и сопровождаются множественными осложнениями. Индолентная лимфома средостения имеет условно благоприятный прогноз при устранении факторов риска. В редких случаях вялотекущая неходжкинская лимфома может превратиться в высокосортную.

Валерий Золотов

Время на чтение: 8 минут

А А

Средостение находится в среднем отделе грудной клетки. В таком анатомическом пространстве поместились ее передняя, средняя и задняя зона.

В этой области возникает болезнь за счет бесконтрольного деления клеток. Новообразования этого типа встречаются довольно редко, но они отличаются коварством. Эти необходимо сразу начинать лечить.

Они возникают с первичным очагом. Если не начать лечения, метастазирование будет и в других органах. Как и все, так и эта лимфома имеет злостное качество: раскидываться пораженными лимфоцитами по всему организму.

Верхнее и нижнее средостения

Для первичных лимфом этого вида характерно действие преимущественно вялотекущих (индолентных) болезней. При таком обычно неходжскинском типе заболевания наблюдается или дисплазия лимфоцитов. Чаще всего здесь обнаруживается вид заболевания.

Но есть, правда, редкие случаи, когда болезнь становится агрессивной . В таких случаях она может поселиться в:

трахеях;
бронхах;
плевральной полости;
пищеводе.

Причины возникновения

На этот вопрос медицина ответить не может. Она только отмечает тенденции по росту болезней, которые не относятся к ходжскинским типам, по всему миру.

Как говорят исследователи данного заболевания всему виной нерациональное питание. Особенно сейчас все больше выпускается продуктов, в которых преобладают химические добавки.

Не исключены из этого списка и овощи. В них, как известно, много пестицидов. Экологическая обстановка способствует развитию такой болезни, как лимфома средостения.Кроме этих причин, можно назвать определяющие факторы, из-за которых люди болеют.

А болезни начинаются вследствие:

радиационного облучения;
контакта с канцерогенами;
пестицидов, которых полно в сельскохозяйственной отрасли;
агрессивных вирусов, которые направлены на уничтожение иммунной системы;
аутоиммунных заболеваний;
возрастных особенностей.

Дети таким заболеванием, как лимфома средостения болеют очень редко. Эти болезни посещают в основном лиц мужского и женского пола в среднем и юном возрасте. В этой болезни присутствуют периоды, как бессимптомные, так и с ярко выраженными клиническими проявлениями.

Опухоль заднего средостения

Протекание бессимптомного периода происходит в зависимости от:

локализации и параметров опухоли;
злокачественности или доброкачественности опухоли;
его развития;
взаимоотношения с органами, которые относятся к средостению.

Обычно такую болезнь органов средостения можно обнаружить лишь при прохождении профилактического осмотра или рентгена.

Вследствие того, что симптомы средостения долго не обнаруживаются, болезнь протекает вначале тихо и незаметно, ничего человека не беспокоит.

Эти заболевания носят первичные и вторичные характеры. Когда человек заболевает первый раз, то болезнь разворачивается именно в области средостения.

При вторичном заболевании метастазы могут нарушить покой любого органа. Вследствие того, что болезнь принимает распространенный злокачественный процесс. При вторичных очагах получается отток лимфы от заболевшего участка организма.

Все симптомы болезни связаны с ее локализацией. Если очаг приняли на себя легкие и органы дыхания, то здесь наблюдаются симптомы в виде:

одышки;
кашля;
выделений мокроты с кровью;
боли во время дыхания (область грудины).

Хорошо действуют на лечение цитостатики вместе с Рутуксимабом. Препарат отлично работает благодаря моноклональным антителам. В целом воздействует на опухоль с минимальными побочными эффектами.

Химиотерапия помогает достигнуть хороших результатов. В результате уничтожаются злокачественные участки пораженных органов.

Вспомогательный принцип имеют , хотя эти методы тоже себя зарекомендовали с положительной стороны.

В некоторых случаях предлагается хирургическое лечение. У больных иссекаются опухолевые новообразования. Обычно хирургические вмешательства проводятся редко. Может проводиться радиация при прямых медицинских показаниях.

Кроме таких видов лечения, применяют биологическую терапию. С применением такого метода больной получает шансы на выздоровление. В этом случае только уменьшается проявление патологических процессов. При таком виде лечения:

проводится иммунная терапия;
используют генную терапию;
лечение производят ангиогинезом ингибиторов, которые не дают разрастаться новым опухолевым образованиям.

Прогнозы

Современная полихимиотерапия и радиотерапия помогают добиться высоких результатов. По прогнозам выживаемость равна пяти годам. И эти результаты у 95% больных. У них протекает благоприятный патологический процесс.

Промежуточное течение болезни преодолевают 75%, неблагоприятное-60%. Только агрессивные виды средостения вызывают летальные исходы.Но даже при таких печальных данных можно что-то сделать, если больной обратится за помощью своевременно.

Если рано будет выявлен онкологический процесс, то лимфома такого вида очень быстро вылечится. Когда будут вовлечены другие системы и органы, соответственно и шансы на излечения будут резко падать.

Если будет своевременно поставлен диагноз, то спасти больного можно. Исход этих заболеваний прямо пропорционален развитию злокачественных процессов и форм заболеваний. При прогнозе внимание уделяется ряду факторов.

Одними из них являются:

возрастная категория больных;
степень пораженной иммунной системы;
стадия пораженной лимфосистемы;
как развивается болезнь.

По прогнозу этого вида успешно лечится на первой стадии. За 10 лет после перенесенной болезни 90% выживаемости. Если задета кровеносная система или костный мозг, то процент выживаемости резко падает и составляет 20%-25%.

Симптомы и лечение фолликулярной лимфомы
(Прочитать за 7 минут)

Средостение представляет собой анатомическое пространство среднего отдела грудной полости. В различных источниках предлагаются разные варианты разделения этого отдела на области. Наиболее часто встречающаяся классификация предполагает разделение на переднюю, среднюю и заднюю зоны.

Первичные лимфомы этого вида – это преимущественно вялотекущие (индолентные) новообразования неходжкинского типа, которые представляют собой либо перерождение тканей лимфатических узлов, либо дисплазию лимфоцитов во внутренних органах. Чаще всего обнаруживается В-клеточная лимфома.

В редких случаях диагностируются агрессивные формы лимфом (Т-клеточные), которые прорастают в близлежащие анатомические структуры – трахеи, бронхи, плевральную полость, пищевод.

Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту !
Здоровья Вам и Вашим близким! Не падайте духом

Рассмотрим подробнее, что это такое – каким образом проявляются данные опухоли, как выявляются, и какими методами лечатся.

Причины

Истинные причины возникновения первичных лимфом средостения (так же, как и лимфогенных опухолей вообще) не известны медицине. Врачи отмечают лишь тенденцию к общему увеличению случаев диагностирования неходжкинских лимфом во всём мире.

Предположительно, это связано с нерациональным питанием современного человека, который употребляет всё большее количество продуктов с химическими добавками (в частности, овощей с пестицидами). Негативную роль играет также общее ухудшение экологической обстановки в развитых странах мира.

К другим возможным факторам риска возникновения злокачественных новообразований лимфатической системы относятся:

воздействие радиационного облучения (в том числе при лучевой терапии по поводу других онкологических патологий);
контакт с канцерогенными веществами на химическом производстве;
работа с пестицидами в сельском хозяйстве;
наличие в организме агрессивных вирусов, влияющих на состояние иммунной системы (например, вируса иммунодефицита или вируса Эпштейна-Барр);
наличие аутоиммунных заболеваний (врождённых и приобретенных);
пожилой возраст.

В детском возрасте вероятность возникновения лимфом относительно низкая – лишь двадцатая часть всех диагностированных случаев приходится на заболевания в возрасте до 30 лет, при этом лица мужского пола болеют чаще.

Симптомы

Лимфатические опухоли средостения могут быть первичными и вторичными. В первом варианте новообразования возникают изначально в рассматриваемой зоне, во втором – являются метастазами, формирующимися в результате распространения злокачественного процесса, начавшегося в другом отделе организма.

Характер лимфогенного распространения вторичных очагов связан с особенностями оттока лимфы от пораженного органа. Вторичное увеличение узлов лимфатической системы средостения чаще всего вызвано раком лёгких (бронхов): данное заболевание даёт метастазы в 80% случаев. Менее частым источником вторичного поражения лимфатических узлов являются злокачественные опухоли пищеварительного тракта.

Симптоматика лимфом средостения зависит от локализации очага.

Если опухоли возникли в районе лёгких и уже распространились на органы дыхания, на первое место выходят симптомы, характерные для рака и саркомы лёгких:

одышка;
кашель;
выделение мокроты с примесями крови;
боли при дыхании в области грудины.

При поражении трахеи или пищевода часто наблюдаются проблемы с проглатыванием пищи (дисфагия). При поражении опухолью структур позвоночника и вовлечении в процесс нервных окончаний спинного мозга могут возникнуть корешковые синдромы, характерные для позвоночных грыж – онемение конечностей, проблемы с двигательной активностью, проблемы с контролем органов малого таза, парезы и параличи.

Кроме того, развивается общая для всех онкологических заболеваний симптоматика:

потеря веса на фоне снижения аппетита;
ночная потливость;
апатия, раздражительность;
слабость, ухудшение работоспособности;
периодическое повышение температуры;
снижение иммунного статуса.

Последний пункт приводит к инфекционным заболеваниям – как бактериального, так вирусного и грибкового характера. В связи с отсутствием адекватной защиты организма такие болезни протекают у людей с лимфомой средостения очень тяжело.

Диагностика

Выявление неходжкинских лимфом вообще (и в частности, лимфом средостения) – довольно трудоёмкий и часто длительный процесс, который включает в себя применение различных методик и приёмов диагностики.

Среди диагностических процедур, которые практикуют врачи онкологи:

пальпация лимфатических узлов;
внешний осмотр пациента;
рентгенография легких;
УЗИ внутренних органов;
компьютерная томография;
эндоскопические методы исследования гортани и бронхов;
биопсия опухолевого узла и дальнейшее гистологическое и иммунологическое исследование ткани в лаборатории;
люмбальная пункция (исследование ликвора – спинномозговой жидкости на наличие раковых клеток);
биопсия костного мозга (как и все лимфомы, лимфома средостения несёт потенциальную опасность развития лейкоза);
развернутый анализ крови.

Наиболее показательным является гистологический анализ биоптата. Исследование образца опухоли позволяет определить степень злокачественности заболевания, стадию его развития и назначить наиболее действенную терапию.

Видео: Подробно о лимфоме

Лечение

Основной метод при лечении первичных лимфом средостения – системная химиотерапия. Лекарственному воздействию подвергается весь организм, поскольку лимфатическая система и лимфоциты находятся практически во всех тканях и органах.

Существует ряд протоколов для химиотерапии при различных видах неходжкинских лимфом. Разные препараты используются для лечения В-клеточных и Т-клеточных заболеваний. Неагрессивные и вялотекущие виды лимфом средостения лечат стандартными курсами цитостатиков.

Хорошие результаты даёт лечение препаратом «Мабтера» («Ритуксимаб») – иногда в совместном применении со стандартными цитостатиками. Данное лекарство относится к группе моноклональных антител: оно обеспечивает целевое воздействие на клетки опухоли и имеет минимальные побочные эффекты.

Лучевая терапия и хирургическое лечение носят вспомогательный характер. Опухолевые новообразования подвергаются воздействию радиации или иссекаются лишь в тех случаях, когда для этого есть прямые медицинские показания.

Прогноз при лимфоме средостения

Прогноз лечения и выживаемости пациентов при лимфатических опухолях средостения зависит от множества факторов:

возраста больных;
степени поражения иммунной системы;
локализации новообразования;
степени поражения узлов лимфатической системы;
стадии развития заболевания.

Неагрессивные формы неходжкинских лимфом на первой стадии относительно успешно поддаются терапии. Выживаемость больных в течение 10-летнего срока составляет около 90%. Если же болезнь достигла стадии распространения по кровеносной системе или проникла в костный мозг, прогноз ухудшается: в течение нескольких лет выживают лишь 20-25% пациентов.

Ключевые слова

ПЕРВИЧНАЯ МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА / ОПУХОЛЬ ПЕРЕДНЕВЕРХНЕГО СРЕДОСТЕНИЯ / / TUMOR OF ANTERIOR-SUPERIOR MEDIASTINUM

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мазурок Л. А., Коломейцев О. А., Тумян Г. С., Ковригина А. М., Кондратьева Т. Т.

Проведен анализ клинико-иммунологических особенностей у 71 взрослого больного первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомой. Стадия заболевания установлена в соответствии с критериями классификации Ann Arbor. Иммунологический вариант лимфомы определяли с помощью моноклональных антител к Т-, B-клеточным и другим маркерам опухолевых клеток на криостатных срезах и парафиновых блоках. В 54 случаях диагноз подтвержден иммуноморфологически, у 17 больных на основании клинических и морфологических признаков. Мужчин и женщин было поровну. Возраст пациентов составлял от 16 до 66 лет (медиана 36 лет). B-симптомы выявлены у 35%, синдром верхней полой вены у 42% больных. Особенности клинического течения заболевания определялись ростом опухоли в передневерхнем средостении с частым вовлечением в процесс легких, плевры, перикарда. В части случаев наблюдалось поражение шейных, надключичных, подмышечных лимфоузлов, мягких тканей передней грудной стенки, а также почек, надпочечников и костей. К иммунологическим особенностям опухолевых клеток отнесены отсутствие антигенов СD10 и CD21, экспрессия CD23 у 29% больных, обнаружение антигена CD38 у 56% и отсутствие экспрессии HLA-DR у 20% больных. Первой линией терапии больных могут являться программы МАСОР-В или R-СНОР.

Primary mediastinal large B-cell lymphoma

We analysed clinical and immunological features of 71 patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma . Disease stages were determined according to Ann Arbor staging system. Immunological type of lymphoma was defined using monoclonal antibodies to Tand B-cell lymphocytic markers, and some other antigens in frozen sections or paraffin embedded biopsies blocks. Diagnosis of primary mediastinal large B-cell lymphoma was confirmed by immunomorphologic study in 54 cases or by clinical and morphologic features in 17 cases. Gender distribution was equal. Median age was 36 (range 16-66) years. B-symptoms were detected in 35%, superior vena cava syndrome in 42patients. Distinctive clinical feature depends on the tumor growth in anterior-superior mediastinum with frequent involvement of lungs, pleura, and pericardium. In some cases we observed involvement of neck, supraclavicular and axillary lymph nodes, soft tissues of chest anterior surface as well as kidney, suprarenal gland and bones. Immunologic properties were presented by absence of СD10 and CD21 antigens, expression of CD23 in 29% of patients and CD 38 in 56%, absence of expression HLA-DR in 20% patients. МАСОР-В or R-СНОР regimens may be the first line therapy in this patient population.

Текст научной работы на тему «Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома»

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7

ПЕРВИЧНАЯ МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА

Л.А. Мазурок1, О.А. Коломейцев2, Г.С. Тумян2, А.М. Ковригина2, Т.Т.Кондратьева2,

Е.Н. Шолохова2, Н.Н. Тупицын2, И.Е. Тюрин2, В.А. Уткина2, Е.А. Османов2

1Курганская областная клиническая больница, 2РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Проведен анализ клинико-иммунологических особенностей у 71 взрослого больного первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфо-мой. Стадия заболевания установлена в соответствии с критериями классификации Ann Arbor. Иммунологический вариант лимфомы определяли с помощью моноклональных антител к Т-, B-клеточным и другим маркерам опухолевых клеток на криостатных срезах и парафиновых блоках.

В 54 случаях диагноз подтвержден иммуноморфологически, у 17больных - на основании клинических и морфологических признаков. Мужчин и женщин было поровну. Возраст пациентов составлял от 16 до 66 лет (медиана 36лет). B-симптомы выявлены у 35%, синдром верхней полой вены - у 42% больных. Особенности клинического течения заболевания определялись ростом опухоли в передневерхнем средостении с частым вовлечением в процесс легких, плевры, перикарда. В части случаев наблюдалось поражение шейных, надключичных, подмышечных лимфоузлов, мягких тканей передней грудной стенки, а также почек, надпочечников и костей.

К иммунологическим особенностям опухолевых клеток отнесены отсутствие антигенов СD10 и CD21, экспрессия CD23 у 29% больных, обнаружение антигена CD38 у 56% и отсутствие экспрессии HLA-DR у 20% больных.

Первой линией терапии больных могут являться программы МАСОР-В или R-СНОР.

Ключевые слова: первичная медиастинальная крупноклеточная лимфома, опухоль передневерхнего средостения

PRIMARY MEDIASTINAL LARGE B-CELL LYMPHOMA

L.A. Mazurok1, O.A. Kolomeytsev2, G.S. Tumyan2, A.M. Kovrigina2, T.T.Kondratieva2,

E.N. Sholokhova2, N.N. Tupitsyn2, I.E. Tjurin2, V.A. Utkina2, E.A.Osmanov2

Regional Clinical Hospital, Kurgan1, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow2

Diagnosis of primary mediastinal large B-cell lymphoma was confirmed by immunomorphologic study in 54 cases or by clinical and morphologic features in 17 cases.

Gender distribution was equal. Median age was 36 (range 16-66) years. B-symptoms were detected in 35%, superior vena cava syndrome - in 42% patients.

Distinctive clinical feature depends on the tumor growth in anterior-superior mediastinum with frequent involvement of lungs, pleura, and pericardium. In some cases we observed involvement of neck, supraclavicular and axillary lymph nodes, soft tissues of chest anterior surface as well as kidney, suprarenal gland and bones.

Immunologic properties were presented by absence of СD10 and CD21 antigens, expression of CD23 in 29% of patients and CD 38 in 56%, absence of expression HLA-DR in 20% patients.

МАСОР-В or R-СНОР regimens may be the first line therapy in this patient population.

Keywords: primary mediastinal large B-cell lymphoma, tumor of anterior-superior mediastinum.

Введение

В средостении могут развиваться различные злокачественные новообразования. Эти опухоли могут быть как первичными, так и вторичными. Среди первичных опухолей средостения подавляющее большинство (80%) составляют опухоли негемопоэтической природы (тимомы, тератомы, невриномы, герминомы и др.). В группе лимфоидных опухолей наиболее часто (14-15%) диагностируется лимфома Ходжкина. Доля неходжкинских лимфом (НХЛ) составляет лишь 5%. Вторичное вовлечение медиастинальных структур при НХЛ на всем протяжении болезни диагностируется в 15-25% случаев .

Первые сообщения в печати о первичных медиа-стинальных лимфомах появились в начале 1970-х годов. В них обычно анализировалось небольшое число клинических наблюдений. В те годы по морфологическому субстрату опухоль в средостении расценивалась

либо как ретикулярно-клеточная саркома, либо как гистиоцитарная лимфома . В дальнейшем, основываясь только на морфологических данных, традиционно считалось, что в переднем средостении первично развиваются преимущественно лимфома Ходжкина и T-лимфобластные лимфомы . Трудности дифференциальной диагностики объяснялись чрезвычайным полиморфизмом опухолевых клеток . Однако в 1980 г. A. Lichtenstein и соавт. впервые представили подробное клиническое и морфологическое описание особого варианта НХЛ с первичным поражением средостения, впоследствии введенного в классификацию ВОЗ (2001) как первичная медиастинальная (тимическая) B-крупноклеточная лимфома (В-ККЛ). Важную роль в признании данного варианта лимфомы как отдельной нозологической единицы сыграла работа P. Isaacson и соавт. , в которой дана подробная иммунофенотипическая характеристика собственных

В-клеток вилочковой железы с обоснованием их отличия от популяции В-клеток фолликулярного центра, мантийной зоны, а также мукозоассоциированнных В-клеток. Обнаружение среди лимфоидных опухолей переднего средостения значительной доли В-ККЛ заставило заново пересмотреть всю ранее сложившуюся систему взглядов. Выделение медиастинальной В-ККЛ как самостоятельного нозологически очерченного варианта опухоли связано как с достижениями клиники в целом, так и с широким внедрением в клиническую практику иммуногистохимических методов обследования больных.

В настоящее время известно, что первичная ме-диастинальная (тимическая) В-ККЛ - самостоятельный клинико-иммуноморфологический вариант диффузных В-ККЛ. Опухоль развивается из «собственных» В-клеток вилочковой железы и имеет характерные клиническое течение и пути распространения. Клиническими особенностями данного варианта лим-фомы являются локализация опухоли в передневерхнем средостении и длительное местное распространение на близлежащие органы и ткани без ранних отдаленных метастазов. Принято считать, что первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ чаще всего поражает пациентов молодого возраста (четвертое десятилетие, медиана 30-35 лет) с некоторым преобладанием женщин. По данным разных авторов, частота этого вида лимфомы находится в диапазоне от 2 до 5% от всех НХЛ. Каких-либо расовых или географических особенностей не описано .

Вилочковая железа (тимус) - лимфоэпителиальный орган, основным структурным элементом которого является тимическая долька. Внутри каждой дольки лимфоидные клетки (тимоциты) образуют наружную корковую зону и внутреннюю мозговую. По мере старения организма тимус претерпевает обратное развитие. У человека оно начинается в период полового созревания и продолжается до конца жизни. Возрастная инволюция прежде всего захватывает корковую зону долек, вплоть до полного ее исчезновения, при сохранности мозговой зоны.

В вилочковой железе Т-лимфоциты составляют 60-80%, а В-лимфоциты лишь 0,5-2%, и располагаются они в периваскулярных пространствах мозгового слоя долек. В тимусе описано существование двух типов В-клеток: клетки, окружающие тельца Гассаля, и так называемые астероидные клетки . В целом собственные В-лимфоциты мозгового слоя вилочковой железы экспрессируют маркеры СБ19, СБ20, СБ22, СБ23, ]^М и не экспрессируют антиген СБ21.

С возрастом происходит не только обратное развитие тимуса, но и его гистологическая перестройка. В периваскулярных пространствах мозгового слоя увеличивается площадь зон, богатых В-лимфоцитами. Считается, что в собственных В-клетках тимуса возможна мутация в генах, кодирующих вариабельные области тяжелых цепей иммуноглобулинов. Вероятно, именно из этих клеток в последующем и развивается медиастинальная лимфома. Не исключено, что родоначальником опухолевых В-клеток, составляющих субстрат первичной медиастинальной лимфомы, является нециркулирующая субпопуляция В-клеток мозгового слоя вилочковой железы .

Редкость патологии, трудности диагностики, тяжесть клинических симптомов, особенности распространения и ответ на терапию во многом обусловлены биологическими особенностями опухоли.

Материалы и методы

Был обследован 71 взрослый пациент с первичной медиастинальной B-ККЛ. Все больные находились на лечении в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1992 по 2005 г.

Отбор пациентов проводился по принципу преимущественного поражения средостения с учетом динамики развития заболевания, клинических проявлений (боли в грудной клетке, кашель, одышка, признаки компрессии верхней полой вены и т.д.), а также результатов обследования. Первичный очаг опухолевого роста у всех больных располагался в переднем верхнем средостении.

Во всех случаях диагноз устанавливался только после биопсии первичной опухоли в средостении или ее метастазов с последующим иммуногистохимическим и морфологическим исследованием опухолевой ткани. Вторичность метастатических опухолевых поражений за пределами средостения была подтверждена тщательно изученным анамнезом и результатами клинико-инструментальных методов обследования.

Установление стадии лимфомы проводилось в соответствии с классификацией, принятой в Ann Arbor (1971) и дополненной в Cotswald (1989).

Для оценки ширины средостения использовали медиастинально-торакальный индекс (МТИ) - отношение максимальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте (уровень Tv-Tvi-позвонков) на стандартных прямых рентгенограммах. Опухолевое образование средостения считалось массивным («bulky disease») при МТИ>0,33, что соответствует увеличению ширины тени средостения до

10 см и более при средних размерах грудной клетки. Ширина тени средостения менее 10 см соответствует МТИ<0,33.

Морфологическая диагностика НХЛ и ее вариантов производилась по результатам гистологического исследования опухолевой ткани в соответствии с критериями и терминологией классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ .

Иммунологическое фенотипирование опухолевых клеток проведено иммуногистохимическим методом с использованием широкой панели моноклональных антител к антигенам Т-, B-лимфоцитов, миеломоноци-тарных клеток, а также к ряду нелинейных и активационных антигенов. Иммунологический фенотип опухолевой ткани изучали на криостатных срезах и парафиновых блоках.

У 54 больных диагноз первичной медиастинальной В-ККЛ установлен на основании типичной морфологической картины и характерного иммунологического фенотипа опухолевых клеток. У остальных 17 больных иммунологическое исследование опухолевой ткани не проводилось, и первичная медиастинальная В-ККЛ диагностирована только на основании клинических и морфологических признаков.

Мужчин и женщин было 35 и 36 соответственно. Возраст пациентов составлял от 16 до 66 лет (медиана

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7

36 лет). В-симптомы выявлены у 35% больных, синдром компрессии верхней полой вены (ВПВ) - у 42%. Локализованные (I-11Е) стадии заболевания диагностированы у 50 (70%) пациентов, генерализованные (III-IV) - у 21 (30%). Массивное опухолевое поражение средостения (МТИ>0,33) диагностировано у 82% больных. Часто поражались легкие и плевра (55 и 51% соответственно), поражение перикарда диагностировано у 25% больных. Опухолевое поражение почек верифицировано у 6 пациентов, надпочечников - у 5, костей - у 12, щитовидной железы и желудка - у 3, тонкой кишки и яичников - по 1 случаю. Вовлечение в опухолевый процесс ЦНС диагностировано у трех пациентов. Поражения костного мозга не наблюдалось ни у одного больного.

Распределение пациентов по группам риска производилось в соответствии с критериями международного прогностического индекса (МПИ) .

Результаты лечения оценивались в соответствии с международными критериями ответа опухоли на лечение .

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы на основе создан-

ной базы данных. Обработка включала корреляционный анализ, сравнение средних, анализ по таблицам сопряженности признаков с применением критерия, построение кривых выживаемости по методике Каплана - Майера и оценку достоверности различий выживаемости .

Результаты и обсуждение

Первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ имеет свои особенности, связанные с полом и возрастом больных и отличающие ее от других вариантов НХЛ.

Б. Cazals-Hatem и соавт. в большом исследовании обнаружили, что из 141 пациента с первичной меди-астинальной (тимической) В-ККЛ 59% составляли молодые женщины (средний возраст 37 лет), тогда как при других вариантах крупноклеточных лимфом (916 больных) женщин оказалось 42%, а средний возраст составил 54 года.

Первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ характеризуется быстрым ростом в ограниченном пространстве передневерхнего средостения. Через несколько месяцев от начала заболевания опухоль иногда достигает таких размеров, что начинает сдавливать медиа-стинальные структуры. Клинические проявления на момент диагностики, как правило, четко очерчены. Характерными жалобами больных являются боли в грудной клетке, продуктивный кашель, одышка. Нередко выявляются одутловатость лица, набухание шейных и подкожных вен передней грудной стенки, отек молочных желез у женщин. К моменту первичной диагностики компрессия ВПВ отмечается у 30-40% больных . Кроме того, могут развиться двусторонний паралич диафрагмального нерва с дыхательной недостаточностью, осиплость голоса, нарушение глотания и т.д. . Симптомы опухолевой интоксикации (В-сим-птомы) встречаются в 30-43% случаев . Необходимо подчеркнуть, что в начальный период развития заболевание протекает бессимптомно. Клинические проявления возникают лишь при таком увеличении опухоли, которое приводит к сдавлению и смещению органов средостения .

Для данного заболевания на момент диагностики характерно раннее экстранодальное распространение опухоли на смежные органы внутри грудной полости при отсутствии генерализации процесса. Считается, что плотные образования, иногда пальпируемые в надключичных областях, часто являются периферическими фрагментами единого опухолевого конгломерата в средостении . В то же время авторы отмечают, что хотя периферическая лимфаденопатия и нехарактерна для первичной медиастинальной B-ККЛ, иногда возможно вовлечение периферических лимфатических узлов, в первую очередь шейно-надключичных областей.

Следующей отличительной чертой первичной медиастинальной (тимической) B-ККЛ является ее отдаленное экстраторакальное метастазирование на более поздних этапах течения болезни и при рецидивах. В крупном исследовании GELA (1996) продемонстрированы возможность вовлечения в опухолевый процесс селезенки, почек, надпочечников, а также крайняя редкость поражения костного мозга и ЦНС . В пояснении к классификациям REAL и ВОЗ отмечается, что при прогрессировании или при рецидивах первичной медиастинальной (тимической) B-ККЛ возможно поражение печени, почек, надпочечников, кожи, желудочно-кишечного тракта, придатков, ЦНС, костей, селезенки. K. Besien и соавт. делают вывод, что поражение костного мозга, а также экстраторакальное метастазирование нетипичны на момент первичной диагностики заболевания, тогда как при прогрессировании или рецидиве лимфомы вовлечение в опухолевый процесс паренхиматозных органов (печень, почки, ЦНС) является характерным. Авторы отмечают, что вовлечение в опухолевый процесс ЦНС обычно проявляется либо объемным поражением вещества мозга, либо парезом черепных нервов, но никогда не подтверждается люмбальной пункцией.

Диагностика первичной медиастинальной лимфо-мы - непростая задача. Сложности связаны с анатомотопографической локализацией первичной опухоли, с необходимостью использования инвазивных методов обследования для получения материала с последующей иммуноморфологической верификацией диагноза. К основным методам идентификации первичной лим-фомы средостения относятся медиастиноскопия или торакотомия с биопсией опухолевой ткани, а также биопсия периферических лимфоузлов в случае их вовлечения.

Многочисленные секционные находки - остатки тимического эпителия и тимических эпителиальных кист, фрагменты долек вилочковой железы, а также тельца Гассаля, выявленные в образцах опухолевой ткани, свидетельствуют о том, что первичная медиасти-нальная (тимическая) В-ККЛ первично исходит из ви-лочковой железы. В целом опухолевый инфильтрат характеризуется чрезвычайным клеточным полиморфизмом, связанным, прежде всего, с различной конфигурацией ядер опухолевых клеток, присутствием многоядерных форм . Обилие митозов в препаратах свидетельствует о высоком пролиферативном потенциале опухоли .

В классификации ВОЗ (2001) морфологически первичная медиастинальная (тимическая) B-ККЛ в большинстве случаев характеризуется как массивный

диффузный пролиферат опухолевых клеток с широкой светлой цитоплазмой и фиброзом ячеистого типа. В опухолевой ткани могут обнаруживаться остатки ви-лочковой железы. Клетки лимфомы различаются как размерами, так и формой ядер. Кроме того, эти различия могут выявляться в пределах одного образца опухолевой ткани.

М. A^Sharabati и соавт. исследовали образцы опухоли на криостатных срезах и обнаружили следующий фенотип: СБ19+, СБ22+, СБ37+, СБ21-, ^-. Кроме того, анализ Т-клеточных антигенов (СБ1, СБ2, СБ3, СБ4, СБ5, СБ7, СБ8, СБ43) на поверхности опухолевых клеток показал, что у большинства больных эти маркеры не экспрессировались. Спектр дифференциро-вочных антигенов (СБ19, СБ20, СБ22, СБ37) на поверхности опухолевых клеток первичной медиастиналь-ной (тимической) В-ККЛ соответствует конечным этапам В-клеточной дифференцировки .

Данные литературы позволяют заключить, что наиболее характерным фенотипом первичной медиа-стинальной В-ККЛ является СБ19+, СБ20+, СБ22+, СБ37+, СБ21-, СБ10-, СБ5-, СБ3-, SIg-. Аналогичные данные можно найти и в работе К. Besien и соавт. . Авторы полагают, что вполне достаточным является следующий иммунофенотипический профиль: СБ19+, СБ20+, СБ21-, НЬЛ-БЯ-. Отсутствие НЬЛ-БЯ является фенотипическим отличием от других В-ККЛ . Представленная иммунологическая характеристика опухолевых клеток подтверждает гипотезу о том, что первичная медиастинальная лимфома развивается из собственных В-клеток тимуса, поскольку ее фенотип идентичен фенотипу собственных В-клеток вилочковой железы - СБ19+, СБ21-, СБ10-, Ig- .

Привлекает внимание работа, в которой проводится анализ антигенов гистосовместимости (НЬЛ) I-II классов у больных первичной медиастинальной (тимической) В-ККЛ. При исследовании были обнаружены выраженные дефекты экспрессии этих антигенов, отражающие высокую степень малигнизации лимфомы . В исследовании показано, что дефекты экспрессии антигенов I класса отмечаются чаще, чем II класса. Антигены I класса являются посредниками между цитото-ксичными Т-лимфоцитами и, в данном случае, В-клет-ками. Опухолевые клетки, недостаточно экспрессирующие маркеры гистосовместимости I класса (НЬЛ-Л, В, С), вероятно, избегают иммунной атаки цитотоксиче-скими Т-клетками. Этим можно объяснить клиническую агрессивность первичных медиастинальных (тимических) В-ККЛ. Антигены гистосовместимости

II класса ответственны за В-клеточную активацию и созревание. Дефекты экспрессии структурных детерминант этих молекул, по мнению Р. Мо11ег и соавт. , могут способствовать трансформации иммунологически «неполноценных» В-клеток в первичную медиасти-нальную В-ККЛ.

Для определения прогноза у больных злокачественными лимфомами после изучения 12 различных показателей более чем у 3000 больных НХЛ было выделено 5 независимых неблагоприятных прогностических факторов: возраст старше 60 лет, стадии Ш-ГУ, общее состояние больного, соответствующее пунктам 2-4 по шкале ECOG, число зон экстранодального поражения более 1, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

более чем в 2 раза . По числу этих показателей сформированы группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска.

В настоящее время разработано много различных программ полихимиотерапии (ПХТ) первичной медиа-стинальной (тимической) B-ККЛ (ACVBP, М-BACOD, m-BACOD, MACOP-B, ProMACE-CytaBOM, C-MOPP, CHOP-B, DHAP и др.). В работах A. Bosly и соавт. , C. Haioun и соавт. не обнаружено достоверных различий в ответе на проводимую интенсивную химиотерапию, какая бы комбинация цитостатиков ни использовалась. G. Todeschini и соавт. сравнили две программы ПХТ - CHOP в полных дозах и MACOP-B. Авторы пришли к выводу, что первая программа недостаточно эффективна, тогда как курс ПХТ по схеме MACOP-B дал 85% полных ремиссий. Трехлетняя без-рецидивная выживаемость составила 90%. Примерно такие же результаты получены в крупном ретроспективном итальянском исследовании 2002 г., проведенном P Zinzani и соавт. (в исследование были включены 426 первичных больных). Авторы заключают, что у пациентов с первичной медиастинальной (тимической) B-ККЛ предпочтительной является терапия по схеме МАСОР-В.

В настоящее время на основании данных литературы в отношении больных первичной медиастиналь-ной (тимической) В-ККЛ лечебная тактика представляется следующей. Первичным больным следует провести терапию по схемам, содержащим антрациклино-вые препараты. Предпочтение отдается программе МАСОР-В. После завершения терапии должны быть выполнены компьютерно-томографическое исследование и сцинтиграфия с 67Ga. Риск рецидива заболевания высок, если результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют об остаточной опухолевой массе в средостении (остается более 20% первоначального опухолевого объема). При достижении полной ремиссии с целью ее консолидации проводится лучевая терапия в виде локального облучения исходной зоны поражения, а также лимфатических коллекторов, расположенных выше диафрагмы (в случае их вовлечения в злокачественный процесс), в суммарной дозе 30-46 Гр. Возможен другой вариант консолидации ремиссии - высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых ге-мопоэтических клеток . Авторы считают, что оба варианта консолидации ремиссии возможны, так как в настоящее время нет данных относительно преимущества одного из лечебных подходов над другим. В Чикагском университете (штат Иллинойс, США) предпочтение отдается высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток .

Пациентам с шириной тени средостения менее 10 см (МТИ<0,33) и I стадией заболевания можно ограничиться проведением 3 курсов химиотерапии по схеме R-СНОР Если констатируется полная ремиссия, то с целью консолидации проводится лучевая терапия .

При поступлении в клинику большинство наших пациентов находились в удовлетворительном состоянии. У 39% больных состояние расценивалось как средней тяжести, а в 7% случаев - как тяжелое.

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7

Локализованные (I-IIE) стадии заболевания диагностированы у 50 (70%) пациентов, генерализованные (III-IV) - у 21 (30%). По мнению Р. Moller исоавт. , преобладающий локальный рост опухоли и инфильтрация соседних областей связаны со способностью клеток опухоли к локальной адгезивности, что опосредуется через CD11a Массивное («bulky disease») поражение передневерхнего средостения (МТИ>0,33) выявлено у 82% больных.

Признаки синдрома сдавления ВПВ наблюдались у 42% больных, симптомы интоксикации отмечены у 35% пациентов. Выявлена достоверная взаимосвязь между наличием или отсутствием B-симптомов и стадией заболевания. Так, B-симптомы отсутствовали у 83% больных с начальными стадиями заболевания, тогда как

при генерализованных (III-IV) стадиях симптомов интоксикации не было лишь у 17% больных.

У 55% пациентов местное распространение опухоли характеризовалось поражением плевры и легких, а у 25% - перикарда и передней грудной стенки. Кроме того, наблюдалось поражение лимфатических узлов шеи, надключичных и подмышечных областей, мягких тканей.

Результаты, полученные в нашем исследовании, в основном согласуются с данными литературы. Так, у большинства больных наблюдался массивный опухолевый конгломерат в переднем верхнем средостении (МТИ>0,33) с распространением на близлежащие органы и ткани (легкие, плевру, перикард). Состояние пациентов оставалось удовлетворительным до тех пор, пока не развивался синдром компрессии ВПВ. Частота симптомов опухолевой интоксикации и синдрома компрессии ВПВ также соответствует данным литературы. В наших наблюдениях мы не нашли различий в частоте поражения между мужчинами и женщинами. Медиана возраста пациентов соответствовала четвертому десятилетию.

На момент диагностики III и IV стадии заболевания установлены 21 пациенту. У этих больных имелся распространенный опухолевый процесс с поражением почек (6), надпочечников (5), костей (12), щитовидной железы (3), желудка (3), тонкой кишки (1), яичников (1). Вовлечение в опухолевый процесс ЦНС носило исключительный характер, случаев нейролейкемии не выявлено. Отсутствие нейролейкемии, по-видимому, связано исключительно с адгезивностью опухолевых клеток. Поражения костного мозга не наблюдалось ни у одного больного. Таким образом, между нашими результатами, касающимися отдаленного экстранодального распространения, и данными, обозначенными в последних классификациях НХЛ (REAL, 1994; ВОЗ, 2001), также не было различий.

В наших наблюдениях при морфологическом исследовании опухолевой ткани переднего средостения у 41 больного первичная ме-диастинальная (тимическая) В-ККЛ имела вид диффузного инфильтрата в фиброзно-жировой ткани. В ряде случаев удавалось отметить разрастание опухоли и в вилочковой железе.

Опухолевые клетки были разного размера (от среднего до крупного) с ядрами округлой, овальной, вытянутой, неправильной формы. Встречались клетки с многодольча-

Рис. 1. Первичная медиастинальная (тимическая) B-ККЛ. Окраска гематоксилином и эозином, уе. 400

Рис. 2. Первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ. Экспрессия опухолевыми клетками СБ20. Авидин-биотин-пероксидазный метод, ув. 400

тыми ядрами, а также многоядерные формы, часть которых напоминала клетки Березовского - Рид - Штернберга. Хроматин ядер обычно нежно-гранулярный с одной или несколькими четкими небольшими ну-клеолами. Иногда встречались ядра пузырьковидные. В части случаев опухолевые клетки были мономорфны-ми, в других - плеоморфными.

В большинстве случаев по своим морфологическим характеристикам опухолевые клетки напоминали центробласты и центроциты. Цитоплазма злокачественных клеток обильная или умеренной ширины, бледная, светлая, реже слабо или умеренно базофильная. Среди опухолевых клеток часто обнаруживались в разных количествах малые лимфоциты, гистиоциты. Лимфоциты могли располагаться периваскулярно.

Характерным признаком являлся стромальный склероз: диффузный в виде тонких интерстициальных волокон, оплетающих клетки, и склероз в виде гиали-низированных прослоек, делящих опухоль на дольки (альвеолы), гнезда. В опухолевой ткани обнаруживались некротические изменения, в том числе обширные.

В некоторых случаях можно было видеть островки резидуального тимического эпителия, инфильтрированного опухолевыми клетками. Тимический эпителий при этом мог подвергаться гиперплазии. Характерным морфологическим признаком являлась также инфильтрация опухолевыми клетками субинтимы и стенки крупных кровеносных сосудов. Типичная морфологическая картина первичной медиастинальной (тимической) В-ККЛ представлена на рис. 1.

При иммунологическом исследовании опухолевые клетки во всех 54 случаях характеризовались выраженной экспрессией общелейкоцитарного антигена СБ45. В-клеточная природа лимфомы доказана обнаружением на мембране опухолевых клеток обще-В-клеточного антигена СБ19, а также маркеров зрелых этапов диффе-ренцировки В-лимфоцитов - СБ20, СБ22, СБ37 (рис. 2). Маркеры клеток-предшественников на опухолевых клетках отсутствовали. По нашим данным, к осо-

бенностям иммунофенотипа первичной медиастиналь-ной В-ККЛ можно отнести отсутствие экспрессии СБ10 и СБ21 на мембране злокачественных клеток, экспрессию маркера СБ23 у трети больных, обнаружение антигена СБ38 более чем у половины пациентов и, самое главное, отсутствие или слабую экспрессию молекул НЬЛ-БЯ более чем у 20% больных. Как уже говорилось, отсутствие НЬЛ-БЯ считается весьма характерным для первичных медиастинальных (тимических) В-ККЛ и никогда не наблюдается при других вариантах НХЛ.

При анализе прогностического значения отдельных исходных клинических и некоторых иммуномор-фологических признаков и их влияния на длительность ремиссии и сроки жизни больных первичной медиасти-нальной В-ККЛ установлено, что 75% больных относились к группам низкой и промежуточной низкой степеней риска. По всей вероятности, это можно объяснить тем, что три из пяти прогностических признаков, обозначенных в МПИ, - молодой возраст больных, ранние стадии заболевания и удовлетворительный статус пациентов - послужили причиной включения основной массы больных в группы низкой и промежуточной низкой степеней риска. Кроме того, необходимо признать, что из множества параметров, изученных нами, прогностическое значение имели только те 5 признаков, которые обозначены в МПИ.

Для лечения больных первичной медиастиналь-ной В-ККЛ применялись различные программы ПХТ, в 24 случаях с лучевой консолидацией. Основным методом ПХТ большинства первичных больных была схема СНОР в стандартном режиме. У 9 из 71 больных к схеме СНОР добавлялась мабтера (ритуксимаб). ПХТ по схеме МАСОР-В проведена 10 первичным больным. В анализируемой группе больных общая эффективность лечения, т.е. достижение полной и частичной ремиссии, составила 61% (полные ремиссии - 34%, частичные - 27%). В группе больных с полной ремиссией медиана безрецидивной выживаемости не достигнута. Рецидивы в течение года наступили у 7 больных. Наилучшие ре-

MACOP-B, R-CHOP (n=19)

Рис. 3. Общая выживаемость (а) и выживаемость, свободная от неудач лечения (б), больных первичной медиастинальной (тимической) В-ККЛ (п=71) в соответствии с методом ПХТ при первом обращении больных а - медиана выживаемости в обеих группах не достигнута, различия статистически достоверны (р<0,05); б - различия в выживаемости между группами больных высокодостоверны (р=0,001)

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7

Рис. 4. Общая выживаемость больных разных прогностических групп (п=71) в соответствии с МПИ.

1 - низкий и промежуточный низкий риск (п=53);

2 - промежуточный высокий и высокий риск (п=18). Различия между группами статистически достоверны (р=0,021)

зультаты лечения достигнуты при проведении химиотерапии по схемам МАСОР-В (80% полных ремиссий) и Я-СНОР. Безусловно, группы больных малочисленны, и тем не менее использование этих схем ПХТ позволило достоверно улучшить показатели общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач лечения (рис. 3). Согласно данным литературы, у пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-ККЛ предпочтительной является терапия по схеме МАСОР-В .

Большинство полных ремиссий (47%) получено у пациентов из группы низкой степени риска, тогда как ни у одного из больных, отнесенных к группе высокой степени риска, достичь полной ремиссии не удалось. Отдаленные результаты лечения у больных разных групп риска свидетельствуют о том, что в группе больных низкой и промежуточной низкой степеней риска медиана выживаемости не достигнута, а в группе промежуточной высокой и высокой степеней риска она составила 20 мес (различия между группами статистически достоверны; рис. 4).

Следует отметить, что стадии заболевания (локализованные, распространенные) имели самостоятельное прогностическое значение. При локализованных (I-11Е) стадиях частота полных ремиссий была вдвое больше, чем при генерализованных (40 и 20% соответственно). Общая выживаемость была достоверно выше при локализованных стадиях (рис. 5).

Рис. 5. Общая выживаемость пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-ККЛ (п=71) в соответствии со стадиями распространения опухоли.

Срок наблюдения от 3 до 64 мес (р = 0,006)

Таким образом, первичная медиастинальная (тимическая) В-ККЛ является самостоятельным клинико-иммуноморфологическим вариантом экстранодальных НХЛ с характерным клиническим течением, определенными путями распространения. Клиническими особенностями данного варианта лимфомы являются локализация опухоли в передневерхнем средостении и длительное местное распространение на близлежащие органы и ткани без ранних отдаленных метастазов. Кроме того, типично массивное поражение передневерхнего средостения (82%), что довольно часто (42%) сопровождается развитием синдрома компрессии ВПВ. На более поздних этапах развития заболевания возможны отдаленные экстранодальные метастазы в печени, костях, селезенке, почках, надпочечниках, щитовидной железе. Поражения костного мозга, ЦНС (вещества, оболочек мозга) не наблюдалось. К особенностям иммунологического фенотипа первичной медиастинальной В-ККЛ относятся отсутствие антигена СБ10 в 100%, экспрессия маркеров СБ23 в 29% и отсутствие экспрессии НЬЛ-БЯ в 20% случаев на мембране злокачественных клеток, обнаружение антигена СБ38 более чем у половины больных.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что при правильной и адекватной по интенсивности химиотерапии (МАСОР-В/Я-СНОР) с добавлением лучевой терапии можно получить 58% полных и 42% частичных ремиссий. Все больные ко времени окончания настоящего исследования находятся под наблюдением.

Литература

1. Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R. et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med 1980;68:504-14.

2. Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA study. Am J Surg Pathol 1996;20(7): 877-88.

3. Benjamin S.P., McCormac L.J.,

Effer D.B., Groves L.K. Primary lymphatic tumors of the mediastinum. Cancer 1972;30:708-12.

4. Nathwani B.N., Kim H.,

Rappaport H. Malignant lymphoma lymphoblastic. Cancer 1976;38:964-83.

5. Rosen P.J., Feinstein D.I.,

Pattengale PK. et al. Convoluted lymphocytic lymphoma in adults: A clinicopathologic entity. Ann Intern Med 1978;89:319-24.

6. Isaacson P.G., Norton A.J.,

Addis B.J. The human thymus contains a novel population of B lymphocytes. Lancet 1987;2:1488-91.

Aisenberg A.C., Harris N.L. Primary large cell lymphoma of the mediastinum: a histologic and immunophenotypic study of 29 cases. Am J Surg Pathol 1989;13: 730-9.

8. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A

revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study group. Blood 1994;84:1361-92.

9. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W (eds). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press; 2001.

10. Besien K., Kelta M., Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma:

A review of pathology and management.

J Clin Pathol 2001;19 (6):1855-64.

11. Zinzani P.L., Martelli M., Bertini M.,

Gianni A.M. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large

B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002;87:1258-64.

12. HofmannWJ., Momburg E,

Moller P., Otto H.E Intra and extrathymic B cells in physiologic and pathologic conditions. Virchows Arch [A] 1988; 412:431-42.

13. A predictive model for aggressive non-Hdgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins’s Lymphoma Prognostoc Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-94.

14. Cheson B., Horning S., Coiffier B. et al. Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin"s lymphomas. J Clin Oncol 1999;14(4):1244-53.

15. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457.

16. Jacobson J.O., Aisenberg A.C., Lamarre L. et al. Mediaslinal large cell lymphoma: an uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy. Cancer 1988;62:1893-8.

17. Al-Sharabati M., Chittal S., Duga-Neulat I. et al. Primary anterior mediastinal B-cell lymphoma: a clinicopathologic and immunohisto-chemical study of 16 cases. Cancer 1991; 67:2579-87.

18. Петерсон Б.Е. Справочник по онкологии. М., Медицина; 1964. с. 281-9.

19. Пробатова Н.А. Клиническая онкогематология. М., Медицина; 2001. с. 301-13.

20. Moller P, Lammler B., Eberlin-Gonska K. et al. Primary mediastinal clear cell lymphoma of B cell type. Virchows Arch [A] 1986; 409:79-92.

21. Moller P., Moldenhauer G.,

Momburg E. et al. Mediastinal lymphoma of clear cell type is a tumor corresponding to terminal steps of B cell differentiation. Blood 1987;69:1087-95.

22. Bosly A., Lepage E., Coiffier B. et al. Alternating chemotherapy does not improve results in poor prognosis aggressive lymphomas. LNH87 protocol group 3: a GELA study . Blood 1993;82(Suppl 2):136a.

23. Haioun C., Lepage E., Gisselbrecht C. et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation (ABMT) with sequential chemotherapy for aggressive non-Hodgkin"s lymphoma (NHL) in first complete remission: a study of 464 patients (LNH 87 protocol). A GELA study. J Clin Oncol 1995; (in press).

24. Todescini G., Ambrosetti A., Meneghini G. et al. Mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a clinical study of 21 patients. J Clin Oncol 1990;8:804-8.

25. Miller TP., Dahlberg S., Cassady J.R. Chemotherapy alonecompared with chemotherapy plus radiotherapy for localised intermediate-and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-6.

26. Moller P., Matthaei-Maurer D.U.,

Hofmann W.J. et al. Immunophenotypic similarities of mediastinal clear-cell lymphoma and sinusoidal (monocytoid) B-cells. Int J Cancer 1989;43:10-6.

27. Демина Е.А. Клиническая онкогематология. М., Медицина; 2001. с. 314-76.

28. Джумабаева Б.Т, Готман Л.Н., Шавлохов В.С. идр. Возможности способа отсроченной денситометрии «позднего (фиксированного) контраста», применяемого в качестве теста опухоли в остаточном образовании средостения при первичных медиастиналь-ных лимфосаркомах после окончания полихимиотерапии. Тер арх 2002;74(7):53-6.

29. Джумабаева Б.Т, Воробьев А.И., Ка-планская И.Б. идр. Морфологические, мор-фометрическиеи иммунофенотипические характеристики первичной медиастиналь-ной B-клеточной лимфосаркомы. Тер арх 2003;75(7): 34-8.

30. Дзембак ТМ., Гуркало В.К., Гершанович М.Л. Оценка степени злокачественности В-клеточных неходжкинских злокачественных лимфом методом иммунофенотипирования. Вопр онкол 1998;44(2):187-9.

31. Круглова Г.В., Финогенова И.А. Частота и характер рецидивов после комбинированного лечения лимфосарком I-II стадии.

В кн.: Новое в онкологии. Сборник научных трудов. Вып. 2. Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова. Воронеж; 1997. с. 6-10.

32. Краевский Н. А.,

Смольянникова А. В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей. М., Ме-

дицина; 1993. Т. 2. с. 372-404.

33. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын Н.Н. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. М., Тверь, ООО «Издательство «Триада»; 2005. с. 15-б.

34. Островерхов Г.Е., Лубоцкий Д.Н., Бомаш Ю.М. Курс оперативной хирургии и топографической анатомии. М., Медицина; 19б4. с. 443-8.

35. Отто X. К классификации и дифференциальной диагностике первичных опухолей тимуса. Пат физиол и экспер терапия 199б;(3):34-41.

36. Пробатова Н.А. Морфологическая диагностика неходжкинских злокачественных лимфом (лимфосарком). Арх патол 1990;(9):72-5.

37. Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., Флейш-ман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии «Пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей». Арх патол 1997;(4):б5-77.

38. Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., Флейш-ман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии «Пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей». Арх патол 1998;(4):б1-71.

39. Соловьева Е.А., Круглова Г.В., Протасова А.К., Френкель М.А. Сравнительная характеристика состояния кроветворения при лейкемизации лимфобластной лимфосарко-мы и остром лимфобластном лейкозе.

Пробл гематол 1978;(11):15-19.

40. Тупицын Н.Н. Иммуноморфологическая диагностика гемобластозов. В кн.: Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В. Петрова, Н.Т Райхлина. Казань, РИЦ «Титул»; 2000. с. 149-б5.

41. Тупицын Н.Н., Шолохова Е.Н., Андреева Л.Ю. и др. Иммунодиагностика лимфом. Соврем онкол 2002;Экстравыпуск:4-12.

42. Abdou N.I., Lisak R.P, Zweiman B. et al. The thymus in myasthenia gravis - Evidence for altered cell populations. N Engl J Med 1974;291:1271-5.

43. Foucar K., McKenna R.W,

Frizzera G. et al. Bone marrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Lukes-Collins classification. Cancer 1982;49:888-97.

44. Warnke R.A., Weiss L.M., Chan J.K.C. et al. Tumors of the lymph nodes and spleen. In: Atlas of tumor pathology. Atlas of tumor pathology Armed Forces 3rd Series, Fascicle 14. Washington, Institute of Pathology; 1995.

У-&А^<*ЬМ^

Подписной индекс в каталоге «Почта России» - 12313.

OHКOГEМATOЛOГИЯ 2 ’2 0 0 7

Материалы публикуются для ознакомления, и не являются предписанием к лечению! Рекомендуем обратиться к врачу-гематологу в вашем лечебном учреждении!

Лимфома — разновидность злокачественной опухоли, которая поражает лимфатическую систему человека. Если новообразование возникло в полости грудной клетки, говорят о лимфоме средостения. Как развивается эта болезнь, каковы причины и симптомы? Рассмотрим подробней.

К большому сожалению, в последние несколько лет количество больных, страдающих онкологическими заболеваниями, значительно увеличилось. Причину такого явления врачи связывают с плохой экологической обстановкой.

Одной из разновидностей онкологии считается лимфома средостения, которая представляет собой группу доброкачественных или злокачественных опухолей, поражающих органы грудной клетки. Согласно статистическим данным, этот вид опухолей встречается у 3% населения в возрасте от 30 до 70 лет.

Важно! Данный вид болезни достаточно опасный, поскольку в 85% случаев имеет злокачественное течение, а при несвоевременной диагностике и лечении практически не оставляет человеку шансов на жизнь.

Что это за болезнь и как она проявляется?

Патогенез болезни

Лимфома средостения — разновидность злокачественной опухоли, которая поражает лимфатическую систему. При бесконтрольном патологическом делении клеток происходит образование лимфом, каждая из которых может поражать эпителий, находиться в определенном органе или распространяться по целому организму.

Данный вид опухолей разделяют на первичные, который развиваются из медиастинального пространства, и вторичные — возникшие из-за образования метастазов. Вне зависимости от формы болезни, ее локализации, очень важно диагностировать опухоль на ранних стадиях, а также выявить и устранить основной этиологический фактор, негативно влияющий на развитие опухолевидного процесса.

Причины заболевания

Этиология лимфомы средостения до конца не установлена. Формирование опухоли происходит на фоне бесконтрольного деления злокачественных клеток, которые могут распространяться по организму и останавливаться именно в средостении. Спусковым механизмом для развития данного заболевания могут выступать следующие факторы:

нерациональное и несбалансированное питание;
плохая экологическая обстановка;
облучение радиацией;
агрессивные вирусы;
снижение иммунитета;
аутоиммунные заболевания;
длительный контакт с канцерогенами;
частые стрессы, депрессии;
курение;
злоупотребление алкоголем.

Курение — один из факторов, увеличивающих риск онкозаболевания

Симптомы лимфомы средостения часто остаются незамеченными, но это только на ранних стадиях болезни.

Симптомы лимфомы средостения

Клиника при лимфоме на ранних стадиях может отсутствовать, но по мере прогрессирования болезни симптомы становятся более выраженными и значительно снижают качество жизни и самочувствие человека.

Важно! Основным и, пожалуй, главным признаком данного заболевания считается увеличение лимфатических узлов в области шеи, под мышками.

Помимо этого, могут присутствовать и другие недомогания, среди которых:

периодическая или частая боль в животе;
тошнота, рвота ;
снижение аппетита;
резкая потеря веса ;
обильное потоотделение;
снижение сил;
периодическое повышение температуры тела;
одышка;
кашель.

Припухлости в области шеи — главный признак заболевания

В случае, когда стадия лимфомы средостения более серьезная, появляются метастазы, диагностируется крупноклеточная опухоль. Состояние человека ухудшается, нарушается концентрация внимания, появляются нарушения со стороны нервной системы и другие расстройства, которые напрямую зависят от того, какой орган поддался метастазированию.

Диагностика

Лимфома лимфоузлов средостения трудно поддается диагностике, особенно на ранних стадиях. Нередко человек может проходить различные обследования в течение нескольких недель и только тогда получить заключительный диагноз. Среди большого количества обследований, результативными и наиболее информативными считаются следующие:

МРТ или КТ.
Эндоскопическое исследование.
Биопсия.
Лабораторные анализы крови.
Люмбальная пункция.

Вам будет также полезно узнать о на нашем сайте.

Результаты обследований позволят врачу составить полную картину болезни, выявить ее стадию, подобрать наиболее адекватное лечение.

Лечение

Лечение лимфомы лимфоузлов средостения напрямую зависит от стадии болезни, возраста пациента и особенностей его организма. При диагностировании 2 степени болезни больному назначается химиотерапия, состоящая из приема препаратов, механизм действия которых направлен на подавление роста опухолевых клеток. Вместе с приемом химиопрепаратов может назначаться лучевая терапия. В более тяжелых случаях проводится операция.