Как самому вырезать блокаторы опиоидных рецепторов. Агонисты – антагонисты опиоидных рецепторов

А.С. Ларин

Катастрофический рост распространенности ожирения в обществе свидетельствует о том, что с начала 80-х годов оно начало приобретать характер глобальной эпидемии. По оценкам специалистов, в настоящее время во всем мире около 1,6 млрд жителей имеют избыточную массу тела (индекс массы тела – ИМТ >25 кг/м 2). За последние 40 лет (1975-2014) количество людей, страдающих ожирением, выросло со 105 до 641 млн человек, причем доля тучных мужчин за это время утроилась, а женщин – удвоилась. Согласно выводам исследователей, число людей в мире, страдающих от ожирения, превысило число жителей планеты, которые имеют недостаток массы тела. Стоимость расходов на ожирение и связанные с ним проблемы очень велики. В настоящее время только прямые расходы на ожирение в США превышают 100 млрд долларов. К сожалению, прогнозы на будущее пока неутешительны. Если сейчас в целом по всему миру около 36% людей имеют избыточную массу тела, а 23% населения нашей планеты страдают от ожирения, то ожидается, что в ближайшие два десятилетия число больных с избыточной массой тела увеличится еще в 2 раза. Согласно эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. избыточной массой тела и ожирением будут страдать 40% мужчин и 50% женщин. В связи с такими неутешительными данными ожирение признано ВОЗ новой неинфекционной пандемией XXI века .

С.М. Ткач

У миллионов людей ожирение повышает риск серь­ез­ных медицинских проблем, таких как сахарный диабет (СД) 2 типа, метаболический синдром, кардио­вас­кулярные заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), мышечно-скелетные рас­стройст­ва, расстройства сна (синдром апноэ во сне), некоторые формы рака. Ожирение четко ассоциируется с повы­шением риска общей смертности (вследствие всех ­причин) .

А.В. Пидаев

На сегодняшний день лечение ожирения включает несколько методов, объем которых зависит от выраженности избыточной массы тела: диетотерапию, режим физической активности, поведенческую терапию, назначение фармакологических препаратов (анорексигенного действия, блокаторы гидролиза и всасывания жиров и др.) и хирургические методы лечения. Вне зависимости от того, какой способ лечения выбран, все они направлены на то, чтобы помочь пациенту потреблять меньше калорий и увеличить его физическую активность с целью достижения оптимального состояния сердечно-сосудистой системы и контроля массы тела на протяжении длительного времени. Фармакотерапия рекомендована людям с ИМТ≥30 (или при ИМТ=27 с осложнениями), которые не в состоянии уменьшить массу тела только с помощью изменения образа жизни .

Ниже в историческом плане рассмотрены основные медикаменты, которые в разное время применялись для лечения ожирения. Условно выделено 5 основных этапов применения различных препаратов: период до 1892 г., когда для лечения ожирения впервые были использованы тиреоидные гормоны; период с 1892 по 1940 г., когда были завершены клинические исследования амфетамина; период с 1940 по 1973 г., когда FDA впервые был утвержден фенфлурамин; период с 1973 по 1996 г., когда был открыт лептин и фенфлурамин был отозван с фармацевтического рынка; и, наконец, период с 1996 г. по настоящее время.

Препараты, применявшиеся до 1892 г.
Ожирение известно с древних времен, а монографии, в которых оно описано более подробно, берут начало, начиная с 18-го столетия. Использование медикаментов для лечения ожирения также имеет долгую историю, которая включает в себя использование «слабительных» и рвотных средств для увеличения потери «продуктов питания» через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В один из наиболее широко применяемых медицинских трактатов 17-18 столетий входили такие средства для лечения ожирения, как табак, уксус, алоэ, корица, микстура из ревеня, слабительные микстуры, включавшие в разных сочетаниях тартар, корицу, имбирь, чеснок, лук-порей, семена руты и сахар .

Препараты, применявшиеся в период с 1892 по 1940 г.
В этот период применялись три основные группы препаратов – тиреоидные гормоны, динитрофенол и амфетамин.
Тиреоидные гормоны. У пациентов с гипотиреозом наблюдался набор массы тела по эндокринному типу, который хорошо поддавался лечению с помощью тирео­идного экстракта. Этот клинический эффект дал повод использовать тиреоидный экстракт для лечения ожирения у пациентов без гипотиреоза (впервые применено в 1892 г.). Хотя этот гормональный препарат имел последующие взлеты и падения в плане назначений, но до настоящего времени продолжает служить моделью препарата, который повышает метаболизм и расход энергии. Клиническое применение трийодтиронина, тироксина и тиреоидного экстракта было популярно, потому что провоцировало быструю потерю массы тела. К сожалению, этот эффект наблюдался в основном за счет снижения объема мышечной ткани, а не жировой .

Динитрофенол некоторое время использовался в лечении ожирения после того, как была отмечена потеря массы тела у работников заводов, на которых производился этот продукт, хотя это официально не было исследовано и ранее нигде не упоминалось .

Амфетамин был синтезирован в 1887 г. Поскольку препарат стимулировал бодрствование, эта его способность использовалась в лечении нарколепсии – состоянии повышенной сонливости. В 1937 г. в работах Nathanson было отмечено, что у 10 из 40 пациентов с нарколепсией отмечалось значительное снижение аппетита и потеря массы тела (на 3,2-9 кг) . Одними из первых клинических исследований амфетамина как препарата, снижающего массу тела, были работы Lesses и Myerson. В исследовании принимали участие 17 пациентов с ожирением, которые находились на гипокалорийной диете (1400 кКал/сут) и принимали препарат в течение 2 недель. На протяжении времени, пока формировалась амфетаминовая зависимость, пациенты теряли в среднем 0,66 кг/неделю . Было установлено, что амфетамин увеличивает концентрацию норэпинефрина и допамина в головном мозгу, причем норэпинефрин снижал аппетит, а допамин ассоциировался с развитием наркотической зависимости.

Препараты, применявшиеся между 1940 и 1973 гг.
К сожалению, после 2-й Мировой войны амфетамин и его производное метамфетамин из-за развития наркотической зависимости стали уличными наркотиками, что привело к поискам более безопасных альтер­нативных средств, которые подавляли голод, но не имели таких побочных эффектов. Для этого химиками-­органиками были синтезированы три различные группы новых химических соединений.

Первая группа – подобные амфетамину симпатомиметики, которые уменьшали потребление пищи, но имели меньший или значительно меньший потенциал в плане развития зависимости, возможно, из-за преимущественного выделения норэпинефрина, а не допамина в головном мозге.

Вторая группа веществ – трициклические ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, которые стали важной группой препаратов для лечения депрессии, но одновременно вызывали и снижение аппетита.
Третью группу препаратов представил фенфлурамин, способствующий высвобождению серотонина и частично блокирующий его обратный захват в нервных окончаниях. По своему действию фенфлурамин был схож с амфетамином, но не вызывал лекарственной зависимости. Синтез фенфлурамина дал абсолютно новый виток в развитии серотонинергических веществ как препаратов для лечения ожирения, хотя это и было ассоциировано с редкими случаями первичной легочной гипертензии .

Препараты, применявшиеся между 1973 и 1996 гг.
В этот период были синтезированы дексфенфлурамин и эфедрин. Дексфенфлурамин  – правовращающий изомер фенфлурамина, который также способен снижать аппетит и способствовать похудению. Двойное слепое рандомизированное мультицентрическое клиническое исследование Guy-Grand и соавт. в 1989 г., которое длилось в течение года, показало эффективность дексфенфлурамина в лечении ожирения, вследствие чего его применение было утверждено в 1996 г. FDA США . К сожалению, в дальнейшем выяснилось, что этот препарат был кардиотоксичным и повышал риск развития первичной легочной гипертензии, вследствие чего он был отозван с рынка в сентябре 1997 г. и запрещен для клинического применения .

Эфедрин  – симпатомиметик, который использовался для лечения бронхиальной астмы, но также повышал термогенез и снижал аппетит в клинических исследованиях. Самостоятельно этот препарат имел слабовыраженное действие, а в сочетании с кофеином представлял собой эффективную комбинацию для снижения массы тела .

Комбинированная терапия . В клиническом исследовании комбинированной терапии для лечения ожирения Weintraub и соавт. показали, что комбинация серотонинергического препарата (фенфлурамин) с адренергическим препаратом (фентермин) показала лучшую динамику в снижении массы тела с меньшими побочными эффектами, чем при лечении каждым препаратом отдельно. Кроме того, при наблюдении за больными более 3 лет во многих случаях отмечалось более длительное сохранение эффекта снижения массы тела. Информация о существенной потере массы тела в результате комбинации двух одобренных FDA препаратов – фентермина и фенфлурамина, получивших название Fen/Phen, быстро распространилась по всей стране и стала чрезвычайно популярной, хотя данная комбинация еще не была утверждена FDA США. Впервые тучные американцы стали выигрывать борьбу с лишней массой, что ранее случалось крайне редко. К сожалению, последующие длительные наблюдения выявили непредвиденные неблагоприятные последствия комбинации фенфлурамина с фентермином. В июле 1997 г. у пациентов, принимающих Fen/Phen, были задокументированы первые случаи клапанной болезни сердца . После срочного повторного обсуждения эффектов указанной комбинации FDA заявила, что более чем у 30% пациентов, принимающих Fen/Phen, развивались клапанные пороки сердца. В связи с этим, 15 сентября 1997 г. комбинация фенфлурамина и фентермина (но не фентермин) была изъята из продаж во всем мире и запрещена для клинического применения .

Комбинации эфедрина с кофеином или растительные комбинации алкалоидов эфедры с растительным кофеином стали второй эффективной и популярной комбинацией препаратов для снижения массы тела . В клинических исследованиях Astrup и соавт. была показана эффективность сочетания эфедрина и кофеина, а общественный энтузиазм в лечении растительными комбинациями, которые были доступны без рецепта, привел к их широкому распространению. В последующем появились сообщения, свидетельствующие о повышении риска смерти при их применении, что привело к большому общественному скандалу и прекращению использования эфедрина для снижения массы тела. Эти два примера отзыва ранее зарегистрированных препаратов явились не первыми и не последними слу­чаями, которые привели к запрещению препаратов для лечения ожирения после их длительного изучения (табл. 1).

Препараты, исследовавшиеся и/или применяющиеся после 1996 г.
Начиная с 1996 г., начался самый плодотворный период в исследовании препаратов для лечения ожирения. Сначала для клинического применения был утвержден дексфенфлурамин, а двумя годами позже в исследованиях на мышах с генетическим ожирением был идентифицирован лептин.

Лептин . Было установлено, что у животных и людей с ожирением, у которых отмечался недостаток этой молекулы, при лечении лептином наблюдалась реверсия ожирения. Механизм действия синтезирующегося в жировой ткани лептина заключается в передаче сигналов в ЦНС, контролирующих потребление пищи через рецепторы меланокортина, которые модулируются нейропептидом-Y, меланоцитстимулирующим гормоном и меланин-концентрирующим гормоном .

К сожалению, препараты, которые были синтезированы на основе этих знаний, до сих пор не оправдали своих ожиданий. Так, в проведенных клинических исследованиях введение лептина людям с ожирением оказывало только незначительные эффекты на массу тела. Такой побочный эффект как локальное раздражение в местах инъекций ограничил использование препарата. В настоящее время лептин утвержден FDA США для лечения липодистрофий.

После 1996 г. при ожирении также изучалась эффективность нескольких препаратов – аналогов нейропептидов, но они, к сожалению, до конца не оправдали тех надежд, которые на них возлагали.

Антагонисты рецепторов нейропептида-Y. Нейро­пеп­тид-Y – широко распространенный нейропептид, который действует на 5 рецепторов – Y‑1, Y‑2, Y‑4, Y‑5 и Y‑6. Он стимулирует аппетит, снижает расход энергии и повышает массу тела путем активации Y‑1 и Y‑5 рецепторов в гипоталамусе. Было проведено несколько клинических исследований селективного антагониста рецептора Y‑5. В одном из исследований наблюдалась существенная потеря массы тела, что доказало влияние антагониста рецептора Y на регуляцию массы. К сожалению, второе исследование показало незначительный эффект, который был не достаточен для продолжения последующих исследований .

Аксокин  – модифицированная форма реснитчатого нейтрофильного фактора, которая действует посредством янус-киназной сигнальной системы, используя билептин. Он снижал аппетит у животных с недостатком лептина или лептиновых рецепторов, а в дозозависимом исследовании показал существенный клинический ответ со снижением массы тела на 3-5%. К сожалению, у 70% принимавших этот препарат, развивался иммунный ответ с высоким титром антител к препарату, что резко снижало его эффективность .

Холецистокинин (ХЦК)  – пептид, который может оказывать влияние на ЖКТ и ЦНС. ХЦК снижает аппетит как у людей, так и у животных. Были разработаны и протестированы аналоги пептида, но никаких клинических данных опубликовано не было .

Пептид YY (PYY3-36)  – другой кишечный пептид, который вырабатывается L-клетками. При его интраназальном применении потребление калорий во время приема пищи снижалось на 30% у 12 субъектов с ожирением и на 29% – у худых пациентов. В клинике пока не применяется .

Оксинтомодулин  – кишечный пептид, схожий с PYY и ХЦК, вырабатывается в ЖКТ и может снижать аппетит. В исследовании здоровых волонтеров с ожирением и повышенной массой тела оксинтомодулин, который вводился подкожно, снижал массу тела на 2,3±0,4 кг в сравнении с 0,5±0,5 кг в контрольной группе в финале исследования. В клинике пока не применяется .

Антагонисты грелина. Грелин – гастроинтестинальный пептид, который стимулирует аппетит. В настоящее время проводятся исследования по изучению его эффективности при ожирении, однако клинических данных пока нет.
Таким образом, представленные выше нейропептиды продемонстрировали весьма скромные результаты, а физиологически важные пути контроля потребления пищи оказались далекими от реальной клинической практики и утверждения на их основе новых методов терапии ожирения.

Тем не менее в этот период было разработано и протестировано много других препаратов, в первую очередь, центрального действия, воздействующих на обмен серотонина и допамина, хотя только некоторые из них были утверждены для лечения ожирения.

Сибутрамин (Меридия)  – центральный высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, и, в меньшей степени, допамина, приводящий к подавлению аппетита. Он снижает аппетит на 23% в течение 1-й недели, и на 26% – после двух недель применения, стимулируя тем самым потерю массы тела . Сибутрамин также эффективен в предупреждении рецидива набора массы тела, как было показано в клиническом исследовании STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance), которое длилось 2 года . Сибутрамин был одобрен FDA еще в 1997 г. и широко применялся во всем мире для лечения ожирения. Применение сибутрамина ограничивали его частые побочные эффекты, такие как сухость во рту, головная боль, запоры и инсомния. Кроме того, сибутрамин приводил к тахикардии и повышению АД, а также нес в себе риск серотонинового синдрома, если применялся вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), триптанами и опиоидами. В качестве противопоказаний к применению сибутрамина рассматривались плохо контролируемая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, аритмии, сердечная недостаточность, инсульт, эпилепсия, тяжелые заболевания почек и печени, применение ингибиторов МАО. Учитывая такой неблагоприятный спектр побочных эффектов и противопоказаний, а также данные последних исследований, свидетельствующих о том, что его применение повышает кардиоваскулярный риск, в частности, риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов, FDA потребовала прекратить маркетинг сибутрамина . Поэтому в октябре 2010 г компания-производитель сибутрамина объявила о добровольном изъятии этого препарата с рынка США и в настоящее время по клиническим показаниям для лечения ожирения он больше не применяется. Ранее сибутрамин уже был отозван с рынков Европы и Канады.

Еще один препарат с таким же механизмом действия (тезофензин) принимал участие в 6-месячном исследовании, также вызывал побочные действия на сердечно-сосудистую систему и поэтому не был рекомендован для клинического применения .

Флюоксетин  – селективный ингибитор обратного захвата серотонина, был исследован для лечения ожирения, но рецидив набора массы тела на протяжении второго полугодия привел к прекращению дальнейшего тестирования препарата по этим показаниям . В настоящее время широко применяется как антидепрессант.

Бупропион, другой антидепрессант и ингибитор обратного захвата норэпинефрина и допамина, в клинических исследованиях в дозах 300 и 400 мг/сут снижал массу тела на 6,2 и 7,2% соответственно . В настоящее время входит в состав комбинированного препарата Contrave ® (налтрексон/бупропион) для лечения ожирения.

Экопипам  – антагонист первого и пятого допаминовых рецепторов, изучался для лечения кокаиновой зависимости. Он также находился в разработке в качестве препарата для лечения ожирения, но исследование было прекращено .

Топирамат  – противоэпилептический препарат, при назначении которого отмечалась потеря массы тела на 3,9-7,3%. В 6-месячном плацебо-контролируемом дозозависимом исследовании наблюдались 385 человек, разделенных на 5 групп по дозировкам препарата – 64 мг/сут, 94 мг/сут, 192 мг/сут, 384 мг/сут и плацебо, при этом отмечалась дозозависимая потеря массы тела, хотя были и побочные эффекты в виде парестезий, сонливости, ухудшения концентрации внимания и памяти . В настоящее время применяется для лечения ожирения в виде комбинации фентермин/топирамат (Qsymia®).
Римонабант блокирует каннабиноидные рецепторы 1 типа, находящиеся почти во всех тканях организма, включая участки мозга, отвечающие за насыщение, адипоциты и ЖКТ. Каннабиноидные рецепторы начали исследовать после того, как было замечено, что марихуана и гашиш, содержащие тетрагидроканнабинол (основное психотропное вещество), повышают аппетит, особенно в отношении сладкого. Исследования показали, что римонабант, разработанный как блокатор этих рецепторов, уменьшал аппетит. На периферии он тормозил отложение жира и увеличивал выделение адипонектина, чем уменьшал проявления инсулинорезистентности. Эффективность римонабанта была до­статочно высока – потеря массы тела на 8,6-8,8 кг по сравнению с плацебо (2,2-2,6 кг) по результатам трех масштабных исследований, проведенных в Европе . К сожалению, в связи с тем, что он воздействует на центр удовольствия, то при приеме римонабанта наблюдались нарушения настроения, в частности, депрессия и склонность к суицидам, нервозность, бессонница. В связи с этим в 2008-2009 гг. римонабант был запрещен к применению и изъят из продаж.

Современные препараты, утвержденные для лечения ожирения
Согласно существующим рекомендациям FDA США, прием всех новых лекарств для лечения ожирения в течение года должен обеспечивать потерю массы тела на 5% больше по сравнению с плацебо или обеспечивать >5% потери массы тела не менее чем у 35% пациентов. При этом очень желателен благоприятный метаболический профиль и низкая частота побочных эффектов. FDA очень тщательно отслеживает безопасность всех новых препаратов, поскольку их в течение продолжительного времени будет принимать большое количество людей. Так как связанные собственно с ожирением риски реализуются в течение длительного времени, стандартом безопасности для всех новых лекарств становится соотношение риск/польза.

Все утвержденные FDA США препараты для лечения ожирения (табл. 2) можно разделить на 2 группы . Первая группа – препараты, утвержденные для долгосрочной терапии ожирения, включают в себя орлистат, лоркасерин, комбинацим фентермин/топирамат (Qsymia ®) и налтрексон/бупропион (Contrave ®), а также лираглутид. Как показала большая часть долговременных клинических испытаний, эти лекарства значительно увеличивают потерю массы тела по сравнению с плацебо, причем максимальная потеря массы достигается в период между 20-28 неделями применения и в среднем составляет 8-10% (с плацебо – 4-6%). Снижение массы тела наблюдается до тех пор, пока используется препарат. Вторая группа – симпатомиметики, утвержденные FDA США для краткосрочной терапии (обычно <12 недель), включают диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин.

Препараты, утвержденные для длительного лечения ожирения
Орлистат (Ксеникал)  – препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами. Фармакологическое действие препарата обусловлено его способностью инактивировать липазу ЖКТ, что препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% жиров. В результате возникает хронический дефицит энергии, что способствует снижению массы тела. Чтобы орлистат оказывал свое действие, диета должна состоять из жиров не менее чем на 30%. Также следует учитывать, что при низкожировой диете орлистат практически не работает. Он назначается по 120 мг 3 р/день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище .

Данный препарат был зарегистрирован в США в 1999 г. и доказал свою эффективность по сравнению с плацебо. По данным различных исследований, потеря массы тела при приеме орлистата составила от 8,8 кг (плацебо – 5,8 кг) до 3,3 кг (плацебо – 1,3 кг). Что касается побочных эффектов, то системных зарегистрировано почти не было, поскольку препарат работает только в просвете кишечника. Основными побочными эффектами являются симптомы отсутствия всасывания жира, который проходит транзитом и попадает из тонкой кишки в толстую, где его в норме не должно быть совсем, что вызывает нарушения пищеварения в виде так называемого жирного кала, вплоть до его недержания, а также сильное газообразование в кишечнике.

Это налагает определенные ограничения на пациентов, особенно в плане отдыха, выхода на улицу и т.д. Также в некоторых случаях были замечены нарушения всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е и К), поэтому, чтобы не было необходимости следить за витаминным балансом всех пациентов, рекомендуется назначать поливитамины на фоне приема орлистата.

В комбинации с умеренно гипокалорийной диетой препарат значительно уменьшает массу тела, препятствует повторной прибавке массы, улучшает течение сопутствующих заболеваний и повышает качество жизни. Орлистат рекомендован для длительного контроля массы тела у больных ожирением. Противопоказаниями к назначению являются: синдром мальабсорбции, гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Лоркасерин (Белвик)  – агонист серотониновых 2С-рецепторов. Серотониновые рецепторы являются хорошо известной мишенью для уменьшения приема пищи (по крайней мере, в исследованиях на животных) и усиления расхода энергии. На них было направлено действие фенфлурамина, который был отозван с рынка в 1997 г. из-за его способности вызывать вальвулопатию (с последней ассоциируется серотониновый рецептор 2В). Принцип действия лоркасерина заключается в активации серотониновых рецепторов головного мозга типа 2С, что способствует более быстрому насыщению даже при небольшом количестве принятой пищи. Препарат блокирует чувство голода и это позволяет пациенту потерять в среднем 5% массы тела. Результат довольно-таки скромный, однако эксперты FDA отметили, что применение Белвика не вызывает серьезных побочных эффектов в отличие от других препаратов. Потеря массы тела при приеме лоркасерина в двух больших плацебо-контролируемых исследованиях была умеренной и составила 4,8 и 4%, что приближается к требованиям FDA .

Лоркасерин хорошо переносится. Наиболее распространенные побочные действия – головная боль, тошнота, головокружение, слабость, сухость во рту, запоры – выражены слабо и проходят довольно быстро. Препарат нельзя принимать вместе с ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома.
Фентермин/топирамат продленного действия (Ксимиа) – комбинация двух известных препаратов. Первый относится к группе симпатомиметиков – стимуляторов ЦНС (его механизм сходен с сибутрамином) и применяется для снижения массы тела, второй – для лечения эпилепсии и мигрени. Данная комбинация изучалась в 3 дозовых режимах, в каждом из которых дозы препаратов были ниже стандартных, применяемых при монотерапии. Степень потери массы тела при приеме данной комбинации в течение года была наиболее высокой и оказалась на 12% выше чем плацебо. Поскольку топирамат является ингибитором карбоангидразы, возникали побочные эффекты – нарушение вкуса и чувствительности, а также покалывание в руках и вокруг рта. Кроме того, отмечены сухость во рту, запоры, инсомния и нарушения зрения при применении высоких доз.

Несмотря на отсутствие серьезных побочных эффектов, отчет при комбинации фентермин/топирамат FDA на своем заседании в октябре 2010 г. не утвердил. Однако завершившееся в 2011 г. рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало хорошие результаты, в связи с чем в 2012 г. эта комбинация была утверждена для длительного лечения ожирения. Фентермин снижает аппетит путем повышения норэпинефрина в гипоталамусе, а топирамат снижает аппетит, влияя на GABA-рецепторы .

Бупропион/налтрексон (Контрэйв)  – комбинация препаратов, каждый из которых известен своей эффективностью в снижении массы тела. Антагонист опиоидных рецептров налтрексон применяется для лечения опиатной и алкогольной зависимостей, а схожий по структуре с психостимулятором катиноном антидепрессант бупропион применяется также для терапии депрессии и облегчения отказа от курения. Концепция данной комбинации заключается в том, что коли­чественно регулируемая супрессия эндорфинов под влиянием бупропиона может быть ингибирована налтрексоном. Для исследования эффективности и безопасности препарата Контрэйв было привлечено порядка 4,5 тыс. пациентов, имеющих лишнюю массу тела. Часть из них получала лекарственное средство, остальные принимали плацебо. Также участники должны были вести здоровый образ жизни, подразумевающий соблюдение низкокалорийной диеты и физическую активность. Оказалось, что из числа пациентов, принимавших экспериментальный препарат и не страдающих СД, 42% удалось уменьшить массу тела минимум на 5%, при этом в контрольной группе их было 17%. Из числа участников, которые страдали СД 2 типа, 36% пациентов смогли потерять минимум 5% своей массы, в группе плацебо – 18%. Профиль побочных эффектов включал тошноту, рвоту, головную боль, кожный зуд, запор и диарею .

Препарат Контрэйв одобрен для использования взрослыми пациентами с ИМТ >30 в качестве средства для лечения ожирения, а также для пациентов с ИМТ >27 в качестве средства для терапии избыточной массы тела. Основным условием для назначения препарата является наличие у пациентов хотя бы одного заболевания, связанного с лишней массой тела – гипертензии, СД 2 типа или повышенного уровня холестерина.

Лираглутид (Саксенда, Виктоза)  – представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП‑1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП‑1 (ГПП‑1Р), устойчив к метаболическому распаду, период его полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Он не увеличивает 24-часовой расход энергии, а уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Препарат регулирует аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид также стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Мультицентровое европейское исследование ежедневных инъекций лираглутида (1,2, 1,8, 2,4 или 3 мг) показало снижение массы тела на 4,8, 5,5, 6,3 и 7,2 кг соответственно в сравнении с потерей на 2,8 кг в группе плацебо и 4,1 кг у пациентов при лечении орлистатом . Ранее лираглутид был утвержден FDA и European Medicines Agency в качестве сахароснижающего препарата в дозе 1,8 мг/сут, а в 2015 г. он получил одобрение FDA в качестве средства для лечения ожирения у взрослых пациентов с минимум одним сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа либо сердечно-сосудистыми нарушениями. Препарат должен приниматься в сочетании с низкокалорийной диетой и физическими упражнениями. Лираглутид не рекомендуется использовать пациентам с личной либо семейной историей ме­дуллярной карциномы щитовидной железы или с синдромом эндокринной неоплазии второго типа.

Препараты, утвержденные для кратковременного лечения ожирения
Симпатомиметики, такие как диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин объединены в одну группу, потому что действуют как норэпинефрин и были протестированы до 1973 г. Согласно класси­фикации U.S. Drug Enforcement Agency, диэтилпропион и фентермин отнесены к препаратам IV класса, а бензфетамин и фендиметразин – к препаратам III класса, которые считаются потенциально вызывающими зависимость, хотя эта вероятность достаточно мала. Тем не менее все эти препараты утверждены для краткосрочного приема (<12 недель) .

Фентермин. Хотя этот препарат был утвержден FDA еще в 1959 г., он остается наиболее часто назначаемым для снижения массы тела в США. Так как фентермин используется только в качестве краткосрочного препарата, информации о его долгосрочном применении в виде монотерапии нет. По данным корейского исследования, 12-недельный прием фентермина в дозе 30 мг/сут привел к потере массы тела на 8,1±3,9 кг (в группе плацебо – 1,7±2,9 кг) . Следует помнить, что все симпатомиметики провоцируют центральное возбуждение, манифестирующее в качестве инсомнии, нервозности и сухости во рту. Этот эффект более явный в начале приема препарата и постепенно уменьшается при продолжении приема.

Симпатомиметики также могут провоцировать тахикардию и артериальную гипертензию, в связи с чем, они с осторожностью назначаются пациентам из группы риска сердечно-сосудистых заболеваний и не рекомендуются пациентам с ИБС в анамнезе.

Препараты для лечения других заболеваний, способствующие потере массы тела
Как известно, побочным эффектом многих препаратов является либо набор, либо потеря массы тела. Поэтому рациональным выбором для лечения пациента с ожирением и сопутствующим заболеванием, например, СД 2 типа или депрессией, является назначение сахароснижающего препарата или антидепрессанта, способствующего потере массы тела . В таблице 3 перечислены препараты для лечения СД, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и психотических расстройств, которые способны приводить к потере или набору массы тела.

Говоря о лечении ожирения с сопутствующим СД, следует иметь в виду, что инсулин способствует набору массы тела от 1,8 до 6,6 кг. Два наиболее широко применяемых препарата сульфонилмочевины (глипизид и глибенкламид) также стимулировали набор массы тела в большинстве исследований в диапазоне 0,3-4 кг. Препараты тиазолидиндионов, такие как розиглитазон и пиоглитазон спосбствовали набору массы тела в диапазоне 0,18-1,5 кг и более. Остальные препараты нейтральны по отношению к массе тела или способствуют ее снижению .

Большой интерес с точки зрения возможного применения для терапии ожирения, особенно при наличии нарушений углеводного обмена, представляет метформин, повышающий печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не действуя на его секрецию. Препарат замедляет всасывание углеводов в ЖКТ, а также снижает аппетит. В связи с этим терапия метформином сопровождается уменьшением или стабилизацией массы тела, а также снижением отложения висцерального жира. Метформин также снижает или предотвращает набор массы тела во время лечения антипсихолитиками. Важно заметить, что метформин обладает кардиоваскулярным протективным эффектом, связанным с гиполипидемическим и антиатерогенным действием препарата, его благоприятным влиянием на липидный обмен (снижает на 10-30% окисление ­свободных жирных кислот), эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови, в частности за счет уменьшения гиперкоагуляции и гиперактивности тромбоцитов. Лечение препаратом начинают с дозы 500-850 мг, принимаемой во время ужина или на ночь. В дальнейшем суточная доза пре­парата увеличивается на 500-850 мг каждые 1-2 недели. Максимальная рекомендованная доза для больных с ожирением составляет 1500-1700 мг/сут в режиме 2-3 приема .
Прамлинитид – модифицированная форма амилина – пептида, секретируемого совместно с инсулином β-клетками поджелудочной железы. Прамлинитид утвержден FDA для лечения диабета, но он также снижает и массу тела .

Экзенатид – пептид, продуцируемый слюнными железами ящериц, на 53% сходный с GLP‑1, но имеющий более продолжительный период полураспада. Препарат был утвержден в качестве лечения СД 2 типа, который не контролировался приемом метформина и препаратов сульфонилмочевины. Экзенатид снижает уровни глюкозы натощак и через 2 ч после еды, замедляет опустошение желудка и снижает аппетит, благодаря чему умеренно снижается масса тела. Побочные эффекты – головная боль, тошнота и рвота, которые уменьшаются после снижения дозы. Потеря массы тела на экзенатиде наблюдалась без модификации образа жизни – диеты и физических нагрузок .

При наличии у пациентов с избыточной массой тела депрессии препаратами выбора могут быть бупропион и флюоксетин. Бупропион может также использоваться с целью сокращения или предупреждения увеличения массы тела у людей, пытающихся бросить курить .

Будущее в развитии фармакотерапии ожирения
К сожалению, достигнув больших успехов в понимании механизмов развития ожирения и кратковременного контроля за аппетитом, у нас до сих пор нет принципиально новых эффективных препаратов. Провал клинических применений лептина, агониста нейропеп­тида-Y и агониста меланокортинового рецептора произошел вследствие нежелательных побочных эффектов или недостаточной эффективности. Тем не менее все-таки ­некоторые механизмы действия препаратов для лечения ожирения в перспективе кажутся многообещающими .

Первый механизм – действие препаратов на ЖКТ. В дополнение к достаточно хорошо изученной энтеро-эндокринной системе мы знаем, что в ЖКТ имеются вкусовые и нюхательные рецепторы, которые потенциально могут стать терапевтической мишенью в контроле за аппетитом.

Второй механизм – воздействие сразу на несколько мишеней. Здесь можно провести аналогию между ожирением и гипертензией. Известно, что лечение гипертензии имеет целый арсенал надежных препаратов, которые работают посредством различных механизмов. Тем не менее монотерапия гипертензии очень часто неэффективна, поэтому в настоящее время почти повсеместно используются комбинации препаратов. Эта стратегия начала использоваться и в лечении ожирения, в частности она уже нашла свое выражение в утверждении комбинаций фентермин/топирамат и бупропион/налтрексон .

Еще один механизм связан с повышением АД при приеме некоторых эффективных в лечении ожирения препаратов. Как уже указывалось выше, сибутрамин, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, был изъят из обращения вследствие повышения кардиоваскулярных рисков и АД. Другой препарат – тезофензин, который показал снижение массы тела более чем на 10% в клинических исследованиях, также повышал АД. Поэтому понимание тесной взаимосвязи АД и снижения массы тела может в дальнейшем помочь в разработках новых видов лечения.

Наконец, согласно экспериментальным данным, лептин все-таки способствует полной реверсии ожирения, поэтому изучение эффектов и терапевтического применения лептина или его аналогов будет разрабатываться и в дальнейшем. Так, уже начал изучаться новый препарат – белоранид, снижающий у пациентов с редкой формой ожирения – синдромом Прадер-Вилли, количество жировой ткани на 8,1% в сравнении с контролем .

Выводы
Текущий подход к фармакотерпии пациентов с ожирением очень часто подразумевает отсроченное назначение препаратов до развития сопутствующей патологии и лечение уже развившихся осложнений, хотя потеря массы тела сама по себе может смягчить многие из этих сопутствующих заболеваний или осложнений. На сегодняшний день основной целью фармакотерапии ожирения является изменение поведенческих привычек, которые в дальнейшем приведут к изменению стиля жизни. Для этого применяются утвержденные FDA и рассмотренные выше препараты, предназначенные для долгосрочного применения и снижения массы тела. В настоящее время сохраняются надежды на возможность эффективного лечения ожирения до развития осложнений. В качестве будущих стратегий рассматривается более широкое применение комбинаций препаратов для коррекции массы тела и сахароснижающих препаратов с эффектами снижения массы тела.

Безусловно, следует учитывать уроки прошлого. ­Во-первых, к ожирению следует относиться как к хроническому заболеванию, поэтому препараты должны назначаться с долгосрочной перспективой, до появления стабильного эффекта. Во-вторых, важно до конца понять механизмы, посредством которых препараты снижают массу тела, при этом сами медикаменты должны назначаться в составе комплексной терапии, включая модификацию диеты и физической активности. В-третьих, поскольку мы уже имеем печальный опыт в развитии непредвиденных неблагоприятных отдаленных последствий некоторых препаратов, ключевыми факторами уже известных и новых разрабатываемых лекарственных средств должны быть их безопасность и переносимость. Поскольку отдаленные последствия фармакотерапии в будущем предугадать и предупредить достаточно сложно, преимущество в фармакотерапии ожирения должны иметь пациенты с патологическим ожирением, которые будут получать от этого наибольшую пользу. Назначение лекарственной терапии для снижения массы тела с косметической целью требует более высокого уровня безопасности по сравнению с тем, который есть на сегодняшний день.

Литература
1. Allison D., Gadde K., Garwey W. Controlled-release phentermine/topiramat in severe obese adult. Obesity Silver Spring 2012; 20 (2): 330-42.
2. Anderson J., Greenway F., Fujioka K. Bupropion SR enchanced weight loss: 40-week double-blind, placebo-controlled trial. Obese Res 2002; 10 (7): 633-41.
3. Astrup A., Breum L., Toubro S. The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compare to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16 (4): 269-77.
4. Astrup A., Rossner S., Van Gaal. Effects of liraglutide in the treatment of obesity. Lancet 2009; 374: 1606-16.
5. Bray G.A. Medical treatment of obesity: the past, present and the future. Clinical gastroenterology 2014; 28 (4): 665-684.
6. Chanoine J., Hampl S., Bodrin M. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents. J Av Med Assoc 2005; 293 (23): 2873-83.
7. Сolman E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma. Regul Toxicol Pharmacol 2007; 48 (2): 115-7.
8. Connally H., Crary J., McGoon M. Valvular heart disease associated with fenfluramine/phenthermine. New Engl J Med 1997; 337 (9): 581-8.
9. Desppres J., Golay A., Sostrom L. Effect of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2121-34.
10. Erondu N., Gantz I., Musser B. Neyropeptide Y5 receptor antagonist does not induce clinically meaningful weight loss in overweith and obese adults. Cell Metab 2006; 4 (4): 275-82.
11. Goldstein D., Rampey J., Roback H. Efficacy and safety of long-term fluoxetine treatment of obesity-maximizing effect. Obese Res 1995; 3 (4): 481-90.
12. Greenway F., Whitehouse M, Guttadauria M. Rational design of combination medication for the treatment of obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17 (1): 30-9.
13. Greenway F., Fudjioka K., Plodkovski R. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults. Lancet 2010; 376: 595-605.
14. Guy-Grand B., Apfelbaum M., Crepaldi G. Unternational trial of long-term dexfenfluramine in obesity. Lancet 1989; 2 (8672): 1142-5.
15. Halford J., Harroid J., Boiland I. Serotonergic drugs: effect on appetite expression and use for the treatment of obesity. Drugs 2007; 67 (1): 27-55.
16. Heil G., Ross S. Chemical agents affecting appetite/ In Bray G., editor. Obesity in perspective. Fogarty International Center Series on Preventive Med; 1976: p. 429-40.
17. Hendricks E., Rothman R., Greenway F. How physician obesity specialists use drugs to treat obesity. Obesity Silver Spring 2009; 17: 1730-5.
18. Heymsfield S., Greenberg A., Fudjioca R. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults. J Am Med Assoc 1999; 282 (16): 1568-75.
19. Hill J.O., Wyatt H.R., Reed G.W., Peters J.C. Obesity and the environment: where do we go from here? Science 2003; 299 (5608): 853-5.
20. James W., Astrup A., Finer N. Effect of sibutramine on weight maintenance after weith loss: a randomized study. STORM study group. Lancet 2000; 356 (9248): 219-25.
21. James W., Caterson I., Coutinho W. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010; 263 (10): 905-17.
22. Kumanyika S.K., Obarzanek E. Pathways to obesity prevention. Report of a National Institutes of Health Workshop. Obes Res 2003;11 (10):1263-74.
23. Lesses M., Myerson A. Human autonomic pharmacology. N Engl J Med 1938; 218 (3): 119-24.
24. Nathanson M. The central action of betaaminopropylbenzene. J Am Mad Assoc 1937; 108 (7): 528-31.
25. Rucker D., Padwal R., Curioni S., Lau D. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ 2007; 335 (7631): 1194-9.
26. Smith S., Wessman N., Anderson C. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010; 363 (3): 2450-56.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

07.05.2019 Ендокринологія Реферативний огляд рекомендацій 2018 року з клінічної практики в Канаді для профілактики та лікування цукрового діабету

Цукровий діабет (ЦД) – це гетерогенний метаболічний розлад, який характеризується хронічною гіперглікемією внаслідок порушення секреції, дефектної дії інсуліну чи їх поєднання. Діабетична гіперглікемія зумов­лює специфічні довгострокові мікросудинні ускладнення з боку очей, нирок і нервів та підвищує ризик серцево-­судинних захворювань (ССЗ). ...

07.05.2019 Ендокринологія Застосування Гентасепту в лікуванні трофічних виразок при цукровому діабеті

Пацієнти з цукровим діабетом (ЦД) щодня трапляються в практиці сімейного лікаря. ЦД уже давно набув статусу неінфекційної пандемії як в Україні, так і у світі. Згідно з даними Міністерства охорони здоров’я України (2013), у вітчизняних реєстрах налічується понад 1,3 млн таких хворих (Тронько М. Д., 2013)....

07.05.2019 Ендокринологія К вопросу комплексного лечения больных сахарным диабетом: на что обратить внимание клиницисту

Сахарный диабет (СД) в настоящее время считается неинфекционной эпидемией XXI века. Только в Украине, согласно официальной статистике, число диабетических больных составляет более 2 млн человек. Оказание медицинской помощи данной категории населения – ​тяжелый каждодневный труд врача и в то же время важная социальная проблема....

07.05.2019 Ендокринологія Сахарный диабет и ожирение: актуальная проблема и эффективное решение

Из года в год авторитетные международные сообщества (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международная федерация диабета (International Diabetes Federation), Американская ассоциация клинических эндокринологов – American Association of Clinical Endocrinologists) неустанно подчеркивают важность проблемы сахарного диабета (СД), посвящая этому заболеванию многочисленные практические руководства. ...

Эспераль

Эспераль - препарат для лечения алкоголизма. Работает по принципу фармакологического сдерживания. Эспераль ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназу и тем самым повышает концентрацию ацетальдегида. Эспераль формирует стойкий отрицательный условный рефлекс на запах и вкус спиртного. Препарат Эспераль не просто снимает тягу к алкоголю, но и радикально меняет само отношение пациента к алкоголю. Систематически принимая Эспераль, пациент перестает получать приятные ощущения от алкоголя.

Тиамин

Должен назначаться всем больным, которые обращаются к врачу по поводу алкогольной зависимости. Целью назначения тиамина является предупреждение развития энцефалопатии Гайе-Вернике и корсаковского синдрома.

β-адреноблокаторы

Назначаются для купирования вегетативной симптоматики. Обычно с этой целью применяют пропранолол или атенолол. Эти препараты не предупреждают развития судорог и делирия, поэтому их рекомендуется назначать в комбинации с другими средствами.

Клонидин

По механизму действия клонидин является стимулятором центральных?2-адренорецепторов. Он купирует вегетативную симптоматику - потливость, артериальную гипертензию, тахикардию, тремор, однако не влияет на риск развития делирия и судорог. Препарат обладает некоторым седативным эффектом, который усиливается в сочетании с транквилизаторами. Преимуществом клонидина являемся отсутствие угнетения дыхания, эйфорического эффекта.

Бензодиазепины

Являются основным средством при лечении синдрома отмены алкоголя. Они уменьшают вероятность развития судорог и делирия, а при уже возникшем делирии сокращают его продолжительность. Длительно действующие бензодиазепины более эффективны в предупреждении эпилептических приступов, чем короткодействующие. Их недостатком является возможность кумуляции и избыточный седативный эффект. К данной группе препаратов относятся: Диазепам, Лоразепам, Оксазепам, Хлоразепат.

Карбамазепин

Эффективен в отношении всех симптомов при синдроме отмены алкоголя и может быть препаратом выбора при лечении синдрома отмены легкой и среднетяжелой степени. Отсутствие взаимодействия с алкоголем позволяет применять препарат даже при его наличии в крови. Установлено, что Карбамазепин влияет на нейрональную трансмиссию ГАМК, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и дофамина. Монотерапия карбамазепином эффективна при легком и среднетяжелом синдроме отмены, при тяжелом течении рекомендуются бензодиазепины. Безусловным преимуществом карбамазепина является отсутствие эйфорического эффекта и риска зависимости от препарата.

Барбитураты

Являются весьма эффективным средством для купирования синдрома отмены. Их применение ограничивает довольно высокая токсичность и риск зависимости. Как препарат длительного действия он может угнетать дыхание и сердечную деятельность; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени.

Тиаприд

Является нейролептиком группы замещенных бензамидов и оказывает седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства при его применении возникают редко, так как он селективно действует на D2-дофаминовые рецепторы. Препарат применяют в России, Германии и Франции для купирования синдрома отмены алкоголя. Целесообразно назначать тиаприд в сочетании с карбамазепином и бензодиазепинами.

Галоперидол

Препарат Галоперидол показан при наличии продуктивной психопатологической симптоматики - бреда, галлюцинации, психомоторного возбуждения. Галоперидол обязательно нужно сочетать с бензодиазепинами. При простом синдроме отмены применение препарата не показано. Недостатком его является риск развития острых экстрапирамидных гиперкинезов, которые необходимо купировать введением диазепама, дифенгидрамина (димедрола) или центральных холинолитиков.

Пропротен-100

На сегодняшний день наиболее изученным из антительных препаратов является «Пропротен-100», содержащий потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (AS-100). Препарат Пропротен изучен на всех уровнях организации нейрональных структур: клеточном, межклеточном (синаптическом), структурном, системном. Наиболее специфическим из исследованных эффектов можно считать сенситизирующее влияние AS-100 на клеточную мембрану нейронов. Необычное биологическое действие на клиническом уровне проявляется сбалансированным воздействием на психический статус больных. В зависимости от исходного состояния пациентов, препарат оказывает как седативное, так и стимулирующее действие.

ГОМК (оксибутират натрия)

Препарат купирует вегетативную симптоматику и обладает довольно выраженным седативным эффектом, однако может увеличить вероятность развития галлюцинаций из-за непрямого стимулирующего действия на дофаминергические нейроны.

Клометиазол

Представляет собой препарат с выраженным седативным эффектом, который используется в медицинской практике с, 20-х г. прошлого века. Он обладает высокой эффективностью в купировании всех проявлений синдрома отмены и до сих пор применяется в Германии и России. Препарат назначается внутрь в виде капсул или раствора. Относительные противопоказания - обструктивные заболевания легких и дыхательная недостаточность. Препарат можно применять только в стационаре.

Сенсибилизирующие средства

Используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Наиболее распространенным сенсибилизирующим средством, применяемым в лечении алкогольной зависимости, является тетурам (антабус, дисульфирам). Широко назначавшиеся ранее сенсибилизирующие препараты метронидазол, фуразолидон, никотиновая кислота в настоящее время применяются редко. Дисульфирам используется для лечения алкогольной зависимости с 40-х годов прошлого века. Предполагается, что терапевтические эффекты тетурама обусловлены страхом перед тетурам-алкогольной реакцией (ТАР). Механизм действия этого препарата основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Перед лечением тетурамом больной предупреждается о возможных неблагоприятных последствиях приема алкоголя.

В настоящее время довольно распространенным методом лечения является внутримышечная имплантация препарата эспераль, который выпускают в запаянных ампулах, содержащих 10 таблеток по 0,1 г тетурама. Как правило, этот метод применяется при безуспешности других терапевтических мероприятий. Больному и его родственникам объясняют, что имплантированный в ткани препарат будет постоянно всасываться в кровь, и если больной выпьет даже небольшое количество алкоголя, у него возникнут тяжелые последствия вплоть до летального исхода.

Применение тетурама имеет много противопоказаний из-за выраженной токсичности препарата. На фоне его использования достаточно часто развиваются различные побочные эффекты в виде аллергических реакций, токсического гепатита, тетурамового психоза. Дисульфирам может обострять симптомы шизофрении. Необходимым условием лечения является хорошее состояние здоровья пациента, высокая мотивация, регулярность приема препарата. Следует особо отметить недопустимость назначения дисульфирама без ведома пациента (например, подсыпание в пищу) ввиду опасности последствий тетурам-алкогольной реакции.

Блокаторы опиоидных рецепторов

Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было установлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то что алкоголь не является агонистом олиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией. Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является универсальным антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа.

Акампросат (ацетилгомотаурин) . До настоящего времени точный механизм действия препарата не установлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от употребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синоптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя.

Серотонинергические агенты

Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный уровень серотонина в головном мозге. Было установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Кроме того, низкий уровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя. Абнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и в этом случае алкоголь может употребляться в качестве средства самолечениия. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего уровень серотонина в синоптической щели повышается.

Другие лекарственные препараты

Рекомендуемое некоторыми авторами применение доксепина для лечения синдрома отмены считается недопустимым из-за высокого риска осложнений - артериальной гипотензии, аритмий и токсического делирия. Неприемлемым следует признать практикуемое некоторыми врачами введение фенотиазиновых нейролептиков (аминазина и тизерцина), т.к. данные препараты увеличивают вероятность развития делирия, судорог и обладают проаритмическим эффектом. Известно, что после введения в практику лечения делирия фенотиазиновых нейролептиков в 50-х гг. смертность от него увеличилась в 4 раза. Следует избегать совместного назначения барбитуратов и транквилизаторов из за избыточного седативного эффекта и сочетания?-адреноблокаторов и клонидина из-за риска развития аритмий. Довольно распространенной ошибкой является проведение при состояниях отмены форсированного диуреза. С патофизиологической точки зрения это ничем не обосновано, т.к. причиной синдрома отмены является реакция нейромедиаторных систем на падение концентрации алкоголя в крови, а не циркулирующие в крови метаболиты этанола. Ускоренное выведение алкоголя приводит к увеличению риска развития судорог и делирия. Инфузионная терапия при помощи полиионных растворов показана пациентам с тяжелой дегидратацией или упорной рвотой. В большинстве случае при неосложненном синдроме отмены достаточно оральной регидратации.

В таблице представлены основные и генерические названия препаратов, используемых при лечении синдрома отмены алкоголя

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании (см. ).

Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС, но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.

По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:

Агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

Частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;

Агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);

Антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).

"Волна похудения" захлестнула общество. Худеют и те кому это показано и те, у кого пролебмы избытка веса не было. Рынок средств для похудения в Росии достаточно широк, препараты покупаются, к сожалению, бесконтрольно, а ведь многие из них не так безопасны. Далее обзор некоторых групп препаратов.

Для эффективного похудения необходимо: знать степень избытка веса, цель похудения (в килограммах), тип распределения подкожной клетчатки, причину избытка веса (есть ли гормональные нарушения, даже в субклинической форме), предупредить врача о наличии отёков и/или лимфостаза, хронических патологий (особенно заболеваний почек!, артериальной гипертензии, желчно-каменной болезни и др.). При необходимости провести дополнительные обследования состояния здоровья.

Во первых, необходимо изменить характер питания, индивидуальную диету можно рассчитать у диетолога.
Во вторых, необходима физическая нагрузка (не менее 150 минут в неделю). При этом частота пульса является основным показателем эффективности нагрузок и рассчитывается по формуле:(220-возраст)*0.65.

Теперь непосредственно о препаратах.
Многие из похудательных препаратов являются БАДами, используются при ИМТ(индексе массы тела) более 30, или ИМТ более 27 при наличии сопутствующего сахарного диабета, нарушений холестеринового обмена и др.
В Росии официально разрешены к использованию 2 препарата для похудения:
1. Меридиа = Сибутрамин (также выпускается под названием Редуксин, Голдлайн, Линдакса) 10, 15 мг. Является аноректиком неопиоидной структуры (препарат действует через центр насыщения в таламусе, поэтому относится к группе препаратов регулирующих аппетит).
А вот Редуксин-лайт - это БАД, содержит линолевую кислоту и обладает другим, в отличие от Редуксина, составом и механизмом действия. Безопасность его применения (?)
2. Ксеникал = Орлистат (единственный препарат
прошедший клинические испытания в полном объёме!), есть под торговым названием Орсотен. По механизму действия - болокирует всасывание 30% жиров пищи. Похожим действием обладает БАД на растительной основе
"Блокатор каллорий фаза 2" , но он уменьшает всасывание избытка поступабщих с пищей углеводов. Оба препарата относят к группе препаратов блокирующих поступление энергии с пищей.
Зарубежом также распространены аноректики опиоидной структуры, выдаются они строго по рецепту,-Dietilpropion 75 мг,например.

Далее следуют только БАДы, к ним относятся:
баластные вещества (источники дополнительной клетчатки)- МКЦ 229, Анкир Б и др.,могут использоваться при похудении,
"Жиросжигатели"(механизм действия не ясен?) -Хитозан, Челендж, Бромлайн и др.
"Очищающие чаи " - суперсистема 6 и др.,
нутрицевтики (как правило, в виде коктейля или порошка для их приготовления, могут заменить один из приёмов пищи в течение суток) - Доктор Слим, Экстракт Гуо, Гербалайф-коктейли и др.,
диетпластырь и тайские таблетки - по эффективности и безопасности не пригодны к использованию.
Диетресса (новинка продаж)- блокатор каннабиоидных рецептров, нормализует центр пищевого поведения(?). Эффективность при использовании в стадии накопления опыта.

Увеличение количества наркозависимых повышает спрос на наркотические блокаторы. Это один из превентивных вариантов, а также метод борьбы с употреблением наркотиков.

Применение блокаторов

НЦ «МосНаркология» — это воплощение новейших методик лечения зависимости у наркоманов. Наша команда врачей профессионалов поможет справиться с вашей болезнью, даст консультацию и проведет полный курс лечения над зависимостью до победного конца.

Специалисты центра «МосНаркология» при желании пациента и наличии показаний проведут блокировку от наркотиков. Назначением блокатора, его выбором и введением наркозависимому пациенту занимаются врачи.

Суть методики блокировки проста и состоит во введении лекарственного препарата в организм пациента. Действие блокатора может быть разным, более либо менее длительным и зависит от типа блокирующего препарата.

Более эффективно применение блокаторов совместно с курсами реабилитации для наркозависимых, которые регулярно проводят в наркологическом центре «МосНаркология». Для полного излечения требуется восстановление не только физической, но и психической зависимости.

Механизм действия блокаторов опиоидных рецепторов

Тяга к наркотику настолько велика, что возвращает зависимого на порочный круг вновь и вновь. Чтобы как-то решить эту проблему были найдены медикаментозные блокаторы.

Пришлось обмануть организм наркозависимого. В его организм вводится лекарственный блокатор, который блокирует рецепторы головного мозга. После принятия наркотической дозы пациент теперь не ощущает былого удовольствия. Патологическое действие наркотика блокируется. Как результат – пропадает интерес к наркологическим препаратам.

В данном случае блокаторы выполняют роль противорецидивного препарата. В основе лечения – искусственное создание такой ситуации, когда прием больших доз наркотиков стает невозможным из-за серьезного ухудшения самочувствия.

Кодировки и блокаторы от наркотиков или «запретительные методики»

Вы нуждаетесь в помощи? Мы не только знаем, как вам можно помочь, но и сделаем это! Наркологическая клиника «МосНаркология» предоставит вам достаточно эффективное комплексное лечение от зависимостей в комфортабельных палатах нашей клиники.